几种单基因疾病与卒中和血管性痴呆有关，它们主要引起腔隙性卒中。其中最常见的是伴有皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）的大脑常染色体显性动脉病，由NOTCH3变异引起，其次是CADASIL2，由常染色体显性HTRA1变异引起。COL4A1/2变体可引起小血管卒中和脑出血。单基因卒中相对罕见，据估计，在英国CADASIL的患病率为4/10000。然而，最近的研究表明，在普通人群中致病性变异非常普遍，每452人中就有1人为典型NOTCH3变异，每275人中有1人存在HTRA1变异。这些发现提出了两个重要问题。首先，这些明显“无症状”变异是否与卒中和痴呆症相关？第二，为什么携带这些变异人中，一部分会出现严重的早发性卒中和痴呆症，而其他人则没有症状？此前，人们认为CADASIL是一种外显率高的疾病，大多数具有典型变异的个体都会经历早发性卒中。最近研究证明，CADASIL的临床表型差异很大，一些人在年轻发生卒中，而另一些人在80多岁之前没有卒中。有几个因素被认为可以调节表型，包括变异位置（EGFR 1-6变异与更严重的疾病相关）、心血管危险因素以及修饰基因。英国生物资源库包括血管风险因素和全基因组基因分型的数据，允许计算心血管风险因素和多基因风险评分，以调查这些因素（可修改）的重要性。2022年12月来自英国的Hugh S.Markus等在JAMA上公布了他们的研究结果，他们分析了英国生物库的最新外显子组测序数据。鉴定了导致3种最常见的单基因脑小血管疾病（cerebral small vessel diseases，cSVDs）的NOTCH3、HTRA1和COL4A1/2致病性变异。确定了这些变异的频率及其与卒中和痴呆的流行率和发病率的相关性。还确定了与cSVD的磁共振成像（MRI）标志物的相关性。该队列研究是一项多中心，基于人群的研究，数据来自2006年至2010年招募的英国生物库的参与者，最新随访时间为2021年9月。共有920万居住在英国的40至69岁的个人被邀请加入英国生物库，其中5.5%的人进行了基线评估。符合本研究条件的参与者（n=454756，因数据不完整排除了48569参与者）具有完整的外显子组测序和与腔隙性卒中相关疾病（即卒中、痴呆、偏头痛和癫痫）相关的可用数据。主要结局指标是卒中和痴呆的流行率和发病率事件。在454756名参与者中（208027[45.8%]名男性；平均[SD]年龄，56.5[8.1]岁），973名参与者携带NOTCH3变体，546人携带HTRA1变体，336人携带COL4A1/2变体。变异携带者卒中的可能性至少高66%。NOTCH3携带者增加了血管性痴呆风险（OR，5.42；95%CI，3.11-8.74），HTRA1携带者增加了全因性痴呆风险（OR，2.17；95%CI，1.28-3.41），COL4A1/2携带者增加了脑出血风险（OR3.56；95%CI 1.34-7.53）。NOTCH3和HTRA1变体与cSVD的磁共振成像标记物相关。NOTCH3和HTRA1携带者的心血管风险负荷与卒中风险增加相关。变异位置也与风险相关。最终作者认为，在这项队列研究中，罕见单基因卒中相关的致病变异在普通人群中比预期的更常见，并且与卒中和痴呆相关。心血管风险负荷与这些变异的外显率相关。我们的结果支持这样的假设，即控制心血管危险因素可以改善单基因cSVD变异个体的预后。这为未来的研究奠定了基础，比如评估早期（在症状出现之前）识别这些变异对降低卒中和痴呆风险的作用。. 2022 Dec 1;79(12):1303-1311. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.3832.Association of Vascular Risk Factors and Genetic Factors With Penetrance of Variants Causing Monogenic Stroke