杜邦：益生菌在儿童营养健康产品中的应用
【FBIF2016演讲文稿（整理）】
演讲嘉宾:金苏，杜邦营养与健康事业部大中国区菌种产品管理总监，杜邦
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演讲视频
今天的题目是益生菌在儿童营养健康产品中的应用。因为今天论坛的主题是儿童营养，另外一个主题是益生菌。现在益生菌是很火，但是我觉得在这个情况下我们更应该清醒一点知道我们的产品做什么，应该怎样做。接下来看一下儿童营养的潮流和消费者的驱动，市场上需要什么样的益生菌。对于儿童营养这块，消费者怎样看、怎样想。第二个益生菌对儿童健康的益处。益生菌大家很熟，尤其对于儿童来讲它有怎样的益处，机理怎样，作用怎样。最后一部分是刚才那位教授讲过的最重要的健康益处是要临床研究。杜邦营养与健康另外一个名字是叫丹尼斯克。我们一百多年的益生菌研究，有600多篇文献，我想在这里针对儿童方面的临床研究做一些分享。
第一部分是市场方面，看一下儿童益生菌的潮流。首先看整个市场的容量，第二个增速，第三点是驱动力。市场多大，怎样增长，什么样的因素促使它增长。可以看到2013年来讲，容量是在1148亿人民币这样一个大市场，这只是婴儿配方粉。这个市场我们预计在2019年的时候增长到2600亿人民币。2004年到2019年是两位数的一个增长。驱动在哪里呢？一个是二胎政策，这是最大的利好之一。二胎与一胎相比，妈妈们自己有过经验了，另外她受教育的程度也高了，现在媒体发达她们接触的信息很多，所以她对第二个小孩营养品的选择更仔细、更科学。第二点是小孩子的数量。国家统计局最新的数字是目前0—3岁的幼儿是7000万。婴幼儿营养市场上中国是最大的市场。另外我们还讲了额外出生的人口，这么大的市场容量比较高的增幅还有一个驱动。对于妈妈来讲，当他们选择配方奶的时候更会关注什么。询问了一些妈妈，在婴儿配方粉这边主要是有一些问题，第一个是这个产品的设计、产品的忠诚度，从营养的考量性方面可以看到这三个方面是存在比较大的差异。也就是说对于中国的消费者来说，不光是妈妈，中国的消费者特别愿意说这个产品是专门为我设计的。如果说这是为了中国宝宝专门设计的婴儿配方奶，相比从国外进口的，中国的妈妈会觉得中国的小孩跟外国的小孩不一样，她喜欢专门设计的产品。第二个是在产品的忠诚度方面，我们发现大部分的妈妈来讲，她们会选择一种配方奶。在选择的时候我们问过这个问题：是不是因为某些品牌是在做推广的时候，因为给小孩子喝完，而小孩子的配方奶不能经常换。他们说有，但是也不完全是。因为妈妈会觉得只喝一种配方奶对孩子营养的持续性是有帮助的。第三种是消费者认知成熟。不是只吃婴儿配方奶，很多人同意还要补充营养，光吃婴儿配方奶不够。下面两方面消费者的回答差异性不大，一个是纯天然，什么都不添加。大部分消费者也觉得我可以选择强化的维生素、强化钙，消费者觉得天然和添加以后的差别不大。一个是全面性的，一个是针对儿童的肠道，还有一个是全面的并不是针对专门某个情况的，消费者在这上面的选择差别也是不大。这是问卷的答案。
图1
另外一个，刚才是选择在营养方面、配方方面或产地方面。另外一个看需求，就是对于这些妈妈来讲，哪些方面是他们比较担忧的事情。我们会问当您选购婴儿配方奶时，会关注哪些健康问题？这是从低到高排列的妈妈关心的问题（图1）。可以看到消化不良，上火这是两个最大的问题，再下来就是便秘、肠胃胀气、厌食。另外宝宝的年龄也是妈妈关心的。25—36个月的宝宝，妈妈们担心宝宝的偏食和厌食，那个时候宝宝可以自己选择食物，并不是喂他吃什么就吃什么，所以妈妈担心营养不良。我们可以看到消化不良、便秘、肠胃胀气，乳糖不耐都是与肠道相关的问题。我们分了一段配方奶、二段配方奶、三段配方奶。看看不同的几段，妈妈对他们关心的程度有什么不一样。分开来看，首先在一段配方奶上面，妈妈关心的一个是增强免疫力，另外一个是提高营养吸收。小孩子在0—6个月妈妈希望他不生病，长得快一点，希望营养吸收好一点。二段来说，6—12个月妈妈担心什么呢？视力发育、大脑发育、骨骼健康。这个时候小孩子要走路了，要说话，所以妈妈关心骨骼、智力和大脑发育这方面的问题。第三段是12-36个月，这时关心全面的营养、记忆力、好动等。中国的妈妈都关注小孩子要聪明一些，不能输在起跑线上。三段对于记忆力的发展关注比较多一些。这是几个对配方奶的需求。总结来说，免疫、营养、消化吸收和发育，都是这些妈妈关心的问题。
图2
反过来看益生菌产品在全球的影响，这是全球食品的零售额（图2）。按照营养功能来分，旁边是它的增长率。可以看到标红色的这几部分，综合保健、消化健康、免疫支持，都是属于发展快的领域，这几个领域与益生菌是匹配的。全球范围来讲，益生菌主要的功能也是迎合了消费者的诉求。这是2012年我们与尼尔森做的一个消费者研究（图3），我们是从四个方面与消费者做了问答和交流，包括儿童营养、体重管理、老年健康和运动。今天看一下儿童营养方面，一共有335个消费者。我们可以看到睡眠不好、记忆力等都是消费者关心的。全球的配方奶市场205亿美金，但是添加益生菌的配方奶很少，只占到7%。也有一些产品在市场上可以看到像雀巢、爱氏晨曦都有添加益生菌的产品，但是至少目前都不是主流产品。对于市场的预期是怎样，目前婴儿粉市场在31亿吨，205亿。预期到2024年加益生菌的是在170亿美金的市场。刚才讲过目前只占7%，根据研究估计到2024年，益生菌占总市场的76%，年复合增长率估计是28%。这是容量的增长。传统配方粉预计会有一个比较大的下降。
图3
这是第一部分市场的情况。
第二部分看看益生菌对儿童健康的益处。首先他们对儿童健康有什么好处，在小孩子成长中受到哪些挑战。首先第一点环境挑战，小孩子在托儿所人比较多，交叉感染比较多，小孩子喜欢把东西放嘴里面。在中国，儿童抗生素的滥用很多，小孩子也有胃口不佳挑食的情况。第二点孩子有一个成长的过程，就有营养和吸收的问题。那我们要关注他们免疫系统的建立，还有菌群的建立，菌群的建立也帮助免疫系统的建立。还有生命早期的关注，我们对儿童生命早期菌群的建立非常管制，因为这些菌群系统关系到小孩很多的慢性疾病，比如说过敏性疾病、免疫性疾病等与小孩自身免疫系统的建立非常有关系。这篇文章也是我不久前看到的，菌群与婴幼儿免疫力的相关性，就说小孩的免疫力哪里来，如果自然生产是从妈妈的产道和乳汁，剖腹产是从乳汁。没出生是没有菌的，然后出生以后是有菌群的多样性增加，这样可以帮助黏膜免疫系统的成熟，免疫力增加，这样就产生大量的SlgA。刚出生的小孩SlgA来自于母乳，随着菌群的建立，肠道菌群的种植，然后免疫因子来自黏膜粘细胞。当然这些取决于妈妈的渠道，所以我们有一些是从孕妇怀孕开始，从妈妈的菌群开始调整，调整到乳汁的菌群的分布，从而可以传导免疫细胞给小孩。很早的时候我们研究营养不良的小孩，因为营养不良它的免疫系统发育也不是很完善，后面通过改善营养以后，我们会去衡量它的肠道菌群和免疫系统的重新构建。结构是营养不良破坏肠道菌群的平衡，如果肠道菌群生命早期没有建立好，开发不完善，即使后期儿童营养跟上，但是已经失去了很好的建立时机。
肠道菌群为什么对儿童这么重要，首先一点，出生时消化道的定植和菌群的建立，我们需要建立多样性的菌群，一个快速、一个多样化生命早期的时候，快速多样化地建立菌群。第三个是需要一个平衡良好的菌群。菌群的建立和完善对小孩的一生健康都很重要。看看益生菌对免疫系统有什么作用，我们知道免疫系统分成两块，先天性和获得性，以前很多的研究都说益生菌对获得性免疫有调节，对先天性没有调节。最近一些研究很多，渐渐发现对先天性的免疫还是有调节。看一下大致的机理，对于益生菌来说，首先我们讲它是对菌群的定植，或者讲竞争性的抑制。另外是对免疫细胞的互动，在肠道建立屏障，与免疫细胞互动，包括T细胞、B细胞的反应，这都是通过益生菌在肠道黏膜的定植，从而完成应答。这既有先天性免疫，也有获得性免疫，同时还有局部黏膜的建立，还有呼吸系统免疫应答的加强。在过敏方面，菌群在肠道上的屏障，如果屏障建立好了，这些过敏性物质就不容易从肠道进入到身体内部。那过敏现象也不会那么容易快速地产生，这是屏障的机理。
当然最重要的是益生菌作用是跟菌株相关，国家对于婴幼儿食品是批到菌株而不是种，同样的是菌，但是功效是不一样。为什么是这样？人和小鼠的基因组的差别是10%，但是同一种不同菌株的基因组差别达到30%。下面是根据刚才讲过，益生菌在很多方面帮助儿童的健康，根据WHO的报道，如果2岁以下的小孩他们如果能够正确哺乳的话，每年有800万5岁以下的孩子的生命可以被挽救。比如说遗传性过敏、感染性腹泻、传感病，益生菌都可以帮助小孩来解决这些问题。
最后分享杜邦营养与健康在儿童这块做的临床研究。我们分成这几大块，一块是在免疫系统方面，特别是呼吸系统在维护小孩的自然免疫方面。第二块是在过敏，遗传过敏性湿症。第三个是在消化健康方面。通过这些实验，我们的结论是说益生菌确实可以支持消化和免疫。但是在这之前先说一下安全性，对于儿童食品，大家最关注的是安全性。所有的益生菌菌株都是有过安全性实验，有独立性实验、鉴定包括抗生素的抑制，以及传递、智力的传导都做过研究，在欧洲做过QPS的研究，卫生部的鉴定毒理都做过评估。特别是中国卫生部对于婴幼儿食品的菌株名单，2011年的版本批了6个，现在多批了2个。这些菌株除了提供安全性文献，提供国内外的应用历史，功效文件都要做大量的实验。
第一个是叫How Aru Protect Kids这样一个组合，这是帮助儿童在流感季节低于呼吸道疾病的健康。我们对9个国家进行调查，对儿童保健方面，消费者最关心什么？消费者最关心第一点是口腔健康，第二个是免疫，再就是消化。我们这个研究在中国做了。从2006年的10月份做到2007年的4月份，在中国浙江金华的幼儿园做的临床实验，大概有300多个小孩。这个实验也是标准的随机双盲安慰剂对照的方法。在这个过程中，我们想看的是小孩子在这段时间生病会不会减少，症状的程度会不会减少，抗生素的使用率会不会减少，我们做了很多这方面的改善。在这6个月时间，吃益生菌和不吃益生菌，发烧降低72.7%，咳嗽降低62.1%，流鼻涕降低58.9%，抗生素使用降低80%多。再就是生病的持续时间，小孩生病以后，妈妈希望快一点好，患病时间越少越好。吃益生菌患病时间会减少46.2%。
刚才那个实验也是发表在美国的儿科学杂志上，大家有兴趣可以找这个文献。下面一个要介绍的是Protect Earlylife，这是针对怀孕的妈妈和刚生下来的孩子。这个症状是遗传过敏性湿疹，为什么研究这个病症？因为它的发病率很高。在农村孩子的发病率比城市孩子的发病率低。中国有一句话叫“不干不净吃了没病”虽然不能这么讲，有感染的风险。但是小孩子在小的时候能够接触比较多的菌群，肠道菌群的定植要快速还要多样化，多样化菌群的定植是刺激小孩免疫力的建立，因为你有刺激才有反应，没有刺激就不会有应答，就不会有建立免疫系统的可能。所以现在小孩太干净了，得遗传性过敏性湿疹的发病率蛮高，而且症状也显示5岁前出现，而且是延续蛮长的时间。我们在新西兰做了该实验，分了三组，共计446个婴幼儿完成了实验。这446名我们是怎样选的，首先他要有家族史，爸爸、妈妈有一方要有遗传的家族史才能让你入组，其次实验关注六年，从妈妈怀孕生产前六个月吃益生菌，一直观察到小孩6岁，这个时间非常难做时间非常长。看看实验的设计，出生前的干预和出生后的干预相结合，时间是3个月、6个月、12个月、18个月、2年、4年和6年，测湿疹的发病率还有湿疹严重的情况。两年的发病，整体发病率减少了50%。大于50% 就是严重的程度，比较严重的都可以达到降低40%。另外一个发现，刚才我说益生菌小孩只吃两年，后来4年是不吃的，但是我们持续的观察，我们是想看什么呢？虽然2—6岁小孩没有吃，我们是想看免疫力要早期建立，我们是想看在生下来到2岁的时间，小孩的免疫力有没有建立完善，如果建立完善，2岁到6岁即使不吃益生菌，自身免疫力建立够好，疾病还是有下降的。实验结果证明2—6岁阶段虽然益生菌没有干预，但是它的生病率远低于安慰剂组。这有几个结论，一个是我们选择是有遗传家族史的，第二个这也是研究的额外结果，就是安全性。大家会说这么多的小孩，三百多个小孩从孕妇开始吃，小孩吃奶的时候也放奶粉里面和妈妈的乳汁里面，安全性会怎样。我经常会被问到小孩能吃吗？孕妇能吃吗？这两年，300多例没有一例不适的症状。从另外一个方面也是证实了安全性。另外讲了生命早期免疫力的建立，从吃益生菌两年湿疹得到很大改善以外，后面不吃的时间也是我们想证明对早期小孩免疫力的建立。
接下来我们是在印度做的，印度小孩的腹泻发病率比较高，感染发病率较高，特别是在雨季。我们做的是在考察379个小孩，2—5岁贫困地区的学龄前儿童，他们在持续12个月的过程中，给他们益生菌的干预，想看看这段时间小孩腹泻的变化程度，腹泻的发生，包括感染的发生有没有改变？我们可以看到在这12个月的过程中，从7月做到第二年的7月，这当中7—9月是雨季，在雨季的时候吃益生菌和不吃益生菌感染的小孩程度明显得到改善，但是从10月到第二年的6月不明显，这是因为什么呢？在其他的几个月份，因为雨季小孩的腹泻发病率特别高，在其他的几个季节发病率没那么高，实际上在非雨季结果不明显，但是在雨季不管是腹泻也好，发烧也好这个结果是非常显著的。
接下来分享的是对摄入抗生素后，益生菌对小孩肠道菌群的恢复。我们国家的抗生素的滥用，即使在食物和水里面都是有大量的抗生素残留。那么抗生素的危害性我想大家也都知道，这个实验大家也都知道，中国使用抗生素的人群这么大。我们是在上海长海医院做的，三盲、随机、安慰剂对照。医院肯定会用抗生素，然后用完以后很多人腹泻和肠道不适症状。这个实验我们做了三盲实验，就是两个剂量，有一个低剂量和高剂量。很多时候大家看临床实验的时候一些剂量非常高，还有一些干扰的因子益生源，我们希望效果和剂量是能够成正比的。如果一个实验没有任何外来的干扰因素，它的剂量与成分的添加成正比，那我们是否可以佐证说确实是来自于益生菌的功效。我们可以看到（图4）这是安慰剂，一个高剂量一个低剂量。在这个实验当中，很明显益生菌的摄入，低剂量和高剂量成正比，第二点非常明显地降低了腹泻的发生率。这是与抗生素相关的临床发病的实验。
图4
再下来是儿童方面，对于儿童我们是做了很多儿童方面的生长。生长发育、营养吸收也是比较关键的地方，我们这个实验也是对一千多个小孩，一个是做铁缺乏症，就是贫血，贫血肯定是影响发育。我们可以看到益生菌对铁缺乏症的降低非常明显，另外是生长发育也就是体重的增加。引用刚才陈教授的话，临床实验是关键，我想大家关心的还是科学研究。我们这些临床研究617篇文献，大型的人群实验。我们的人群都是几百人以上。一个临床实验，绝对不是做的小人群实验。第二个，多中心实验，一个实验在中国做完还要去欧洲、北美做。不同地区都会有同样的问题，不同地区的人的肠道菌群不一样，是否换了一个地方就得到类似结果。我们做了多中心实验，还有基因组的研究，包括欧洲的一些，在瑞士我们得到了益生菌第一个认证，可以声称为消化健康，就是我们的双歧杆菌。NCFM长达40多年的研究，另外一个HN019的研究30多年，多达3419人，益生菌比较火，包括膳食补充剂大家很关注，但是对研究益生菌的人来讲，扎扎实实地把事情做好，这些文献才是产品后续的支撑。
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