南京传奇生物，会成为CAR-T治疗多发性骨髓瘤赛道上的第一名么？
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2020年5月，Bluebird Bio公司的产品，作为第一款将要进入市场的靶向BCMA 嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）治疗多发性骨髓瘤（MM）被FDA拒绝了。6月，作为同类产品的竞争者 Legend Biotech公司则在NASDAQ上市了，本文将从Legend Biotech出发，对靶向BCMA CAR-T治疗MM的基本局势作一个简单的论述。
1. Legend Biotech简介
2. Legend Biotech技术特点
3. MM背景
4. Legend Biotech研发管线
5. Legend Biotech重点管线
6. Legend Biotech竞争对手
7. 总结
Legend Biotech简介
Legend Biotech（NASDAQ: LEGN）是一家全球性的临床阶段生物制药公司，致力于肿瘤学和其他适应症的新型细胞疗法的发现和开发。该公司的主要候选产品LCAR-B38M / JNJ-4528是一种CAR-T，正与战略合作伙伴Janssen Biotech共同开发用于治疗MM。
这款产品在2019年2月获得美国食品药品管理局（FDA）授予孤儿药（ODD）认定，2019年4月获得了欧洲药品管理局（EMA）授予优先药物（PPIME）认定，2019年12月获得FDA授予突破性药物（BTD）认定。
该产品目前正在进行的临床试验有CARTIFAN-1（中国地区的关键性2期临床试验，NCT03758417）、CARTITUDE-1（美国和日本地区的1b/2期临床试验，NCT03548207）、CARTITUDE-2（美国和欧洲地区的2期临床试验，NCT04133636）和CARTITUDE-4（美国、欧洲和日本地区的3期临床试验，NCT04181827）。
Legend Biotech技术特点
为了应对肿瘤免疫逃逸机制，人们利用CAR-T将特异性单克隆抗体和具有细胞毒性与免疫监视功能的T细胞结合起来，通过与过度表达某些胞外抗原的肿瘤细胞结合，在某些恶性肿瘤中显示出强大的疗效并具有治愈潜力，最终FDA在2017年批准了首批CAR-T细胞疗法。
尽管CAR-T细胞疗法在肿瘤领域取得了很大进步，但仍然面临不少关键挑战，如选择合适的肿瘤抗原靶标、设计最佳的CAR结构、缺少有效的临床前模型和制造复杂性。
该公司的技术优势有两大方面，分别是抗体和CAR筛选能力以及多种抗体开发平台和多特异性结合策略。一方面，该公司开发出一种高通量筛选，可以鉴定出最具理想的抗体片段，使之能够针对特定的CAR构建体的抗原结合域进行优化，能够对肿瘤细胞具有高度靶向性而不侵害正常细胞。
另一方面，该公司具有多种抗体开发平台，包括美洲驼、小鼠和全人类抗体。而来源于美洲驼的抗体，是一种独特的单域抗体，与传统抗体相比，具有更高的抗原结合力和更小的尺寸，这就使得可以针对相同抗原或多抗原构建多表位抗体的CAR构建体，这是目前其他单结合域CAR构建体所不具备的。该公司成功生产了针对B细胞成熟抗原（BCMA）上两个表位的美洲驼单域抗体，并将其应用于LCAR-B38M / JNJ-4528中（图1）。
图1 LCAR-B38M / JNJ-4528的CAR构建体具有两个抗原结合结构域
MM的背景
MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，目前无法治愈。MM是第三大常见的血液肿瘤，发病率约占所有病例的10%，死亡率约占血液肿瘤的20%。
在当前的治疗方法中，MM的五年生存率约52%。接受过至少三项既往治疗并且对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂均反应不佳的患者的中位总生存期（mOS）仅13个月，对CD38单抗、免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂均反应不佳的患者的mOS不到12个月。对于过度预治疗（heavily pre-treated）的难治性MM人群当中，总缓解率（ORR）是30%或更低。
Legend Biotech研发管线
管线分布
该公司除了LCAR-B38M / JNJ-4528外，还有针对各种癌症的早期自体候选药物，设计多种癌症，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性髓细胞性白血病（AML）、T细胞淋巴瘤（TCL）。同时也还有同种异体CAR-T靶向CD20治疗NHL的候选药物LB1905，目前处于1期临床试验。此外，还有处于临床前和临床试验阶段的多种候选药物，用于治疗实体瘤和传染病的，详见图2。
重点管线LCAR-B38M / JNJ-4528
CARTITUDE-1（NCT03548207）是一项正在进行的开放标签、多中心研究、评估JNJ-4528在成人复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中安全性和有效性的1b/2期临床试验。
在1b期的患者中（n=29），97%的患者对最后的治疗无效，86%的患者是三重耐药，这意味着他们对免疫调节剂、蛋白酶抑制剂和CD38单抗没有反应。截至2020年5月13号，1b期的长期随访数据（中位随访时间11.5个月）显示，ORR为100%，其中97%患者达到了非常好的部分缓解（VGPR）及以上更好级别，3%患者达到了部分缓解（PR），严格意义的完全缓解（sCR）为86%，9个月的无进展生存期（PFS）为86%， 29例患者中有22例存活且无进展。首次缓解的中位时间为1个月（范围1-3个月），81%的可评估患者（n=16）在首次怀疑CR时，达到微小残留病（MRD）阴性状态（13例＜10-5个有核细胞，11例＜10-6个有核细胞）。
最常见的不良反应事件（AEs）是中性粒细胞减少（100%）和细胞因子释放综合征（CRS，93%），CRS发作的中位时间为7天（范围2-12天），大多数患者发生1-2级CRS，2例患者发生3级及以上CRS。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），出现3例患者（10%），其中1例患者（3%）观察到≥3级毒性。等级≥3的非血液学不良反应事件患者中，天冬氨酸转氨酶升高（7%），丙氨酸转氨酶升高（17%）。在某些患者中还观察到复发的3-4级血细胞减少，大部分患者在获得低发生率的感染性并发症60天后，3-4级血细胞减少会得以解决。在1b期出现3例死亡，1例是由于CRS所致，1例是由于急性髓性白血病所致（研究者认为与治疗无关），还有1例是疾病进展所致。
Legend Biotech竞争对手
截至目前为止，共有6家公司公布了靶向BCMA CAR-T细胞治疗MM的临床数据，结果见图3。在有效性方面，ORR/客观缓解率达到100%的有Legend Biotech、驯鹿医疗、Poseida Therapeutics和普瑞金公司，均显示出良好的效果。
更值得关注的是CR/sCR，Legend Biotech和科济生物均在80%左右，意味着短期取得优异的疗效。
在持续性方面，Legend Biotech和Bluebird Bio的MRD阴性率均较高，说明给药后患者复发的可能性较低。
在安全性方面，Legend Biotech和Bluebird Bio各出现1例由于CRS导致的死亡病例，CRS≥3和ICANS≥3的发生率均在个位数，总的来说AEs不大。Poseida Therapeutics的CRS和ICANS发生率十分低，均在个位数，是这6家公司中AEs最低的一家。
2020年5月，FDA拒绝了 Bluebird Bio提交的BLA（生物制品上市申请），理由是CMC（化学、生产与控制）缺陷，但并没有对临床疗效提出意见，说明靶向BCMA CAR-T细胞治疗MM的临床数据标杆目前可能以Bluebird Bio的为参考标准。
从这6家公司来看，除了驯鹿医疗和普瑞金的CRS≥3的发生率相对来说较其他的公司高之外，其余的Legend Biotech、科济生物和Poseida Therapeutics均达到“参考标准”，但他们的受试者数较少，最终效果仍需扩大受试者数来观察，到底谁先拔头筹，拭目以待。
图3 六家公司已公布的临床数据汇总
目前关于靶向BCMA CAR-T细胞治疗MM的产品，正在临床研究的公司多达17家，产品数达到20种，详见图4。
这里面根据CAR-T细胞的类型，分为自体和同种异体两大类，同种异体相对于自体来说，在治疗时间和生产成本上占据很大优势，是未来CAR-T细胞的一大趋势。
老一代CAR-T细胞使用鼠源作为单抗，容易造成免疫原性反应，造成不必要的毒副作用，因此新近的CAR-T抗体大多使用人源性抗体以及免疫原性较低的纳米抗体（羊驼和美洲驼），而纳米抗体由于其体积小，可以构建多表位抗体，目前使用到纳米抗体的有Legend Biotech和普瑞金。
CAR-T细胞很容易引起CRS和ICANS等AEs，并常常给患者带来痛苦，因此目前有的公司开发出“开关”来激活或关闭体内的CAR-T细胞，如Allogene Therapeutics和Poseida Therapeutics。
CAR-T细胞在治疗患者时，经常由于体内存活时间较短，而导致疗效不佳或容易造成复发，因此有的公司通过开发记忆T细胞或T记忆干细胞（Bluebird Bio、Poseida Therapeutics和Precision BioSciences）以及通过引入抑制肿瘤微环境或抑制肿瘤免疫抑制的蛋白（Autolus Therapeutics和优卡迪）的方式来延长体内CAR-T细胞存活时间。
目前技术层面上最值得期待的公司是Arcellx，由于其独有的sparX + ARC-T平台， 在该平台中，可溶性蛋白抗原受体X-linker（sparX）同时结合一种或多种肿瘤抗原，并与抗原受体复合物T细胞（ARC-T）上表达的通用受体结合，相对于现有的细胞疗法，该治疗平台在安全性和有效性方面有所提高。
图4 靶向BCMA CAR-T细胞治疗MM的技术特点分析
第一款CAR-T产品在2017年上市后，经过几年发展，单纯在治疗MM的临床研究方面接近20款产品，详见图5，竞争不可谓不激烈，尤其在2019年，就已经有10款产品进入1期临床试验了。
获得FDA或EMA授予关于药物的相关认定的有Legend Biotech、Bluebird Bio、科济生物、Poseida Therapeutics、Precision BioSciences和Arcellx等6家公司，其中科济生物、Poseida Therapeutics和Arcellx均未IPO上市，短期内不排除继续融资的可能。
图5 靶向BCMA CAR-T细胞治疗MM的赛道分析
总结
总的来说，疗效方面Legend Biotech、科济生物和Poseida Therapeutics等3家公司均达到基本要求，未来可期。
技术方面Legend Biotech、普瑞金、Allogene Therapeutics、Poseida Therapeutics、Bluebird Bio、Precision BioSciences、Autolus Therapeutics、优卡迪和Arcellx等9家公司对CAR-T细胞进行新的功能性改造的均值得期待，是未来CAR-T细胞疗法的有力竞争者。
赛道方面Legend Biotech、Bluebird Bio、科济生物、Poseida Therapeutics、Precision BioSciences和Arcellx等6家公司获得相关资格认定的具有很大优势。
南京传奇生物，坐亚望冠。
（数据来源于各公司网站、CDE、FDA和ASH年会）
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