Repare Therapeutics手握一个IND“合成致死”新药，就敢虎口夺食
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2020年6月19号，Repare Therapeutics公司手握一个IND（新药临床申请）“合成致死”新药，就在纳斯达克上市了。“合成致死”领域目前十分火热，火热程度直追PD-1单抗，对于Repare Therapeutics来说，到底是羊入虎口还是鱼跳龙门？
1. 关于RepareTherapeutics
2. 关于“合成致死”
3. 关于SNIPRx平台
4. 管线
5. “合成致死”药物概况
6. 临床前研究结果
7. Repare Therapeutics的亮点
8. 结语
关于RepareTherapeutics
Repare Therapeutics是一家领先的精准肿瘤学公司，通过他们专有的”合成致死”策略来发现和开发新的治疗方法。他们基于全基因组和CRISPR的SNIPRx平台来系统地发现和开发针对基因组不稳定性（如DNA损伤修复）的高度靶向性癌症疗法。
关于“合成致死”
“合成致死”（Synthetic lethality）并不是致死性合成（lethal synthesis），致死性合成是指与细胞正常代谢物结构相似的外来化合物，参与代谢过程，生成高毒性的、可导致细胞死亡的毒作用。”合成致死”是指两个非致死基因同时失活导致细胞死亡，即基因A的功能缺失时，细胞依赖基因B生存，此时抑制基因B会导致细胞死亡，但单独的基因A或B的功能缺失都不影响细胞生存，详见图1。
图1 “合成致死”示意图
关于SNIPRx平台
SNIPRx平台是基于全基因组和CRISPR筛选方法开始，利用专有的同源细胞系（除单一基因组发生改变外，其他都一致）来识别新的“合成致死”基因对。和其他的CRISPR筛选技术相比较，这平台对筛选方法进行了系统和全面的优化，显著减少假阴性，加快识别更多更准确的”合成致死”基因对。
目前已经对大约6000个肿瘤样本进行筛选，以识别之前报道和未报道的”合成致死”基因对，筛选出来的多个潜在靶点，根据一套系统和专属的标准对靶点进行优先排序和选择，从而推进药物发现。
确定靶点后，设计和合成选择性小分子抑制剂，然后进行STEP2，即对目标使用选择性小分子抑制剂后再进行SNIPRx平台筛选，以找到更多的和这个靶点相关的基因对，使得这个选择性小分子抑制剂可以治疗多个基因组改变的患者，详见图2。
图2 SNIPRx平台技术路线
管线
重点管线RP-3500，是一种ATR抑制剂，影响着DNA的损伤修复，正在IND，估计2020年第三季度启动1/2期临床试验。
图3 Repare管线进展
“合成致死”药物概况
目前已上市4种针对PARP-BRCA1/2的”合成致死”药，用于治疗BRCA突变和其他DNA损伤修复改变的肿瘤，包括卵巢癌，乳腺癌和胰腺癌。这4种PAPR抑制剂药物分别是2014年上市的阿斯利康公司的olaparib、2016年上市的Clovis公司的rucaparib、2017年上市的默克公司的Niraparib和2018年上市的辉瑞公司的talazoparib，它们在2019年的全球销售额超过16亿美元，预计到2024年全球销售额将超过61亿美元。
已有理论支持PARP抑制剂能够通过STING通路促进抗肿瘤免疫反应，另外还得找出除BRCA1/2之外的敏感基因，尽可能地扩大适应症和丰富联合给药方案，所以才会出现这4种药物目前在研的临床试验大约有388项，如图4，是继PD-1之后又一重磅领域，场面十分火爆。
目前国内在销的有olaparib和Niraparib，恒瑞的氟唑帕利正申报上市，有望成为首个国产PARP抑制剂。
图4 四种已上市药物在研临床试验
除了已上市的这4种药物外，还有大约26种正在临床试验的药物，针对的靶点大约有10个，分别为PARP、DNA-PK、ATR、ATM、WEE1、aurora-B、CHK1/2、APE1和未披露的DNA修复抑制剂，展开的临床试验数有142项，如图5，赛道竞争异常激烈。
图5 ““合成致死””临床在研药物
面对如此火爆激烈的领域，Repare Therapeutics公司仅仅手握一个并非首个ATR抑制剂，还处于IND阶段的新药，乍一看，前景堪忧，仔细琢磨，实则不然，下面逐步解析。
临床前研究结果
先看看临床前研究结果，在CW-2结肠癌异种移植，带有ATM失活突变（对ATR敏感）的小鼠模型中，每日连续给药，比较RP-3500和BAY1895344的差别，两者均是ATR抑制剂，从图中发现，RP-3500比BAY1895344更能够抑制肿瘤的生长，以小鼠体重作为衡量耐受性的指标，它们两者相似，见图6。
图6 RP-3500的结肠癌模型研究
在另一项Granta-519淋巴瘤异种移植模型中，带有ATM失活突变的小鼠模型中，间歇给药，比较RP-3500和BAY1895344的差别，从图中发现，RP-3500和BAY1895344表现出相似的肿瘤抑制作用，但BAY1895344观察到了明显的贫血或血细胞比容降低，而RP-3500没出现这现象，这支持了RP-3500耐受性良好的假设，见图7。
图7 RP-3500的淋巴瘤模型研究
以上结果说明RP-3500比正在进行临床试验的同款ATR抑制剂BAY1895344具有更好的效果和耐受性，足以支持RP-3500走向下一步，但这对于Repare Therapeutics公司来说还不够。
Repare Therapeutics的亮点
肿瘤治疗一直以来遇到的问题就是耐药性，每个新药就像给肿瘤挖了一个“坑”，用久了，肿瘤就会把这个“坑”给填了，这就迫使人们去寻找下一个“坑”，从PD-1、CTLA-4、CD47到OX40等等，不断有新的靶点出现，而目前谁先占领新靶点的时间长，谁就获益最大。
对于”合成致死”策略来说，也同样是找新的基因对，目前PARP抑制剂对BRCA1/2突变的患者效果最好，因此急需寻找新的与PARP等靶点配对的基因对，扩大患者范围。而Repare Therapeutics公司在找基因对这一方面十分擅长，他们已经通过STEP 2，鉴定出与ATR抑制剂RP-3500相匹配的19个基因组（已在细胞和动物上验证），意味着RP-3500可能会对19个基因组发生突变的患者都敏感，患者范围比传统的BRCA1/2突变大大增加，这在未来适应症方面优势十分明显，这将是他们接下来的1/2期临床试验的重点工作。
“合成致死”策略的一个优势就是寻找出来的新基因对，较传统意义上的新靶点，能够更快在临床上应用。一般来说，找到一个新靶点，首先要开发出针对这个靶点的小分子药物或抗体，然后经历临床前研究评价再到临床试验，这其中既要承担靶点药物开发的高难度任务，也要承担临床试验验证这个靶点的风险，耗时耗力。而新的基因对，则免去了绝大多数靶点药物开发，对于扩大患者群体方面具有得天独厚的优势。所以”合成致死”策略，被不少人称作“天才设想”。
像图5中的这些靶点，大多数和DNA损伤修复和细胞周期有关，意味着对那些处于快速分裂的细胞，比如胃肠道上皮细胞、骨髓细胞等，也会造成较大副作用。而Repare Therapeutics公司拥有精准筛选基因的技术，未来有可能让”合成致死”的靶点不再局限于DNA损伤修复或细胞周期调控方面。
从Repare Therapeutics公司罗列的竞争对手来看，除了”合成致死”药物领域外，更多的是那些专注于精准治疗的，找靶点的公司，再次说明掌握新靶点发现技术的公司的分量异常重要。
结语
”合成致死”药物领域前景十分广阔，而Repare Therapeutics公司，则是一只披着羊皮的狼。
（数据来源：各公司网站、CDE和clinicaltrials）
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