拥有高比例Tscm的CAR-T公司Poseida，直追传奇生物
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继传奇生物6月份IPO后，Poseida也于7月份IPO，他们都是专注于CAR-T的公司。在治疗多发性骨髓瘤MM的赛道上，他们的候选产品风格迥异，一个治疗效果惊人，一个耐受性十分之好。到底如何才能将CAR-T的耐受性做的如此之好，接下来好好了解下Poseida。
1. Poseida简介
2. 技术平台
3. 重点管线
4. 结语
Poseida是一家处于临床阶段的生物制药公司，致力于利用其专用的基因工程平台技术，包括非病毒piggyBac DNA修饰系统、Cas-CLOVER位点特异性基因编辑系统和基于纳米粒/AAV（腺相关病毒）递送技术，来创建具有治愈能力的下一代细胞和基因疗法。目前共有2个处于临床阶段的候选产品，都是自体CAR-T疗法。
该公司的技术平台主要由3大类组成（基因插入、基因编辑和基因递送），并由其他专有工具支持，见图1。
图1 Poseida技术平台（来源：Poseida官网）
piggyBac DNA修饰系统：DNA转座子是一种遗传因子，在CAR-T生产中经常用到，通过剪切和粘贴机制将其从质粒有效转移到染色体。piggyBac DNA修饰系统是一种专有的非病毒基因工程技术，使用高效的piggyBac转座酶将治疗性DNA插入到基因组中，见图2。
图2 piggyBac DNA修饰系统简介（来源：Poseida官网）
这项技术的优点：（1）CAR-T产品中具有较高百分比的Tscm，使得疗效更持久、耐受性更好；（2）运载能力更强，容量可能是慢病毒的20倍，允许插入大型治疗性基因以及其他功能性基因，包括条件触发基因、安全开关和诱饵受体等；（3）与病毒输送系统相比，可降低致癌风；（4）在广泛的分裂和非分裂细胞和组织中具有高插入效率；（5）与病毒方法相比，时间更短、制造成本更低。
图3 piggyBac DNA修饰系统产生更高比例Tscm（来源：Poseida招股说明书）
Cas-CLOVER位点特异性基因编辑系统：一种专有的专一性同源二聚体核酸酶系统，其中一部分包括IIS型限制性内切核酸酶Clo051。这个酶完全依赖二聚体形成对基因组进行切割，赋予其具有精确的位点特异性。Cas-CLOVER使用的是CRISPR/dCas9系统，dCas9蛋白的内切酶活性全部消失，只保留由gRNA引导进入基因组的能力。Cas-CLOVER既保留了第一代CRISPR系统的优点（容易设计、低成本和多路复用能力）也具有专一性同源二聚体核酸酶TALEN的优点（精确的特异性）。更重要的是，对于T细胞而言，Cas-CLOVER在静止的T细胞中表现良好，避免T细胞在生产过程中成熟和耗竭，产生更多的Tscm。
图4 Cas-CLOVER基因编辑系统（来源：Poseida官网）
纳米粒/AAV递送技术：一套用于基因递送的平台技术，主要有AAV载体、多聚物纳米载体和电穿孔技术，能够将RNA、DNA和蛋白质在体内或体外递送到细胞内。
图5 基因递送技术（来源：Poseida官网）
其他专有工具：正是由于piggyBac DNA修饰系统具有更大的运载能力，因而可以编辑多种多样的功能，包括阳性选择、增强分子和安全开光等。
图6其他专有工具（来源：Poseida官网）
Poseida的管线分为3块，自体CAR-T、同种异体CAR-T和基因治疗，目前只有自体CAR-T（2个）处于临床阶段。下面简单介绍下处于临床阶段的2个产品P-PSMA-101和P-BCMA-101。
图7 Poseida的管线分布（来源：Poseida官网）
P-PSMA-101是一种用于治疗实体瘤的自体CAR-T，正在进行治疗mCRPC的1期临床试验（NCT04249947），具体数据仍未披露。目前临床前数据表明，该公司的CAR-T能治疗实体瘤，主要归功于高比例的Tscm。见图8，P-PSMA-101中的Tscm比例可以高达77%。
图8 P-PSMA-101的T细胞比例分布（来源：参考资料1）
见图9，在没有肿瘤的小鼠中（mock），Tscm细胞不会增殖与分化。在移植肿瘤的小鼠中，Tscm细胞在小鼠体内增殖与分化，并且在实体瘤消失后继续存在。
图9 P-PSMA-101靠高比例Tscm杀伤实体瘤（来源：参考资料1）
P-BCMA-101是一款用于治疗MM的自体CAR-T，正处于2期临床阶段（NCT03288493），获得了FDA授予RMAT和ODD认定。安全性方面，见图10，入组34名患者，CRS为20.6%（7/34），≥3级CRS为2.9%（1/34），其中20.6%的CRS发生率在目前所有治疗MM的CAR-T候选产品中是最低的。
图10 P-BCMA-101治疗MM的安全性（来源：Poseida招股说明书）
有效性方面，在30名可评估的患者中，有20名出现了有意义的缓解，包括8名（sCR/CR/VGPR），9名PR和3名MR，见图11。MRD-方面，21名患者中有5名出现MRD阴性。
图11 P-BCMA-101治疗MM的有效性（来源：Poseida招股说明书）
尽管P-BCMA-101的ORR在众多CAR-T治疗MM的候选产品中并不突出，但基于其良好的耐受性，经过与FDA讨论，2期临床试验将在门诊医院进行，这与其他会造成严重CRS或ICANS的候选产品不一样，这些产品只能在三级护理医院进行，以便出现严重不良反应事件时可以选择进入ICU。还有一点值得注意的是，一名患者（处于sCR中）给药18个月后，发现了CAR-T仍存留在体内，从临床上证明了高比例Tscm的CAR-T具有长期疗效。
更多关于CAR-T治疗MM的候选产品竞争分析，详见我们之前的文章南京传奇生物，会成为CAR-T治疗多发性骨髓瘤赛道上的第一名么？
结语
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
参考资料
1.https://poseida.com/wp-content/uploads/20180828_PSMA-poster_39x36_final.pdf
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