SERD：Big Pharma的噩梦，Biotech的坟场
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新药研发犹如高空走钢丝，一不小心就坠落下来了，big pharma好歹有块保护网，跌倒了拍拍肩膀，重回钢丝，biotech可得靠自身胸膛硬着陆，受了伤也得扛着走下去。
1. 当下CERAN/SERD的局限
2. 新型CERAN/SERD的初步数据
3. OP-1250的初步数据
4. 结语
乳腺癌是全球第二大常见癌症，在所有乳腺癌中，大约75%为ER+。初诊时，约6-10%为转移性乳腺癌，初诊时被诊断为早期乳腺癌的有20-30%会发展为转移性疾病。在美国，约10-15%的转移性乳腺癌会发生脑转移。
在乳腺癌的内分泌疗法里，根据作用机制，主要分为两大类，一类为阻断雌激素的合成，即芳香化酶抑制剂AI，例如依西美坦、来曲唑、阿那曲唑等。另一大类为作用于雌激素受体，按照它们的作用方式，又可细分为降解剂（SERD）与拮抗剂。拮抗剂里按照拮抗程度，又分为部分激动活性的拮抗剂，例如他莫昔芬（阻断AF2，激活AF1），以及完全拮抗剂CERAN（阻断AF1和AF2），例如氟维司群。氟维司群不仅是CERAN，也是SERD。
许多SERD仅降解ER并不足以杀伤肿瘤，而CERAN则可以更好地抑制ER的功能，因而开发出既是SERD也是CERAN的药物十分有必要。而目前临床上唯一的CERAN/SERD氟维司群存在给药方式不便（肌注）、药物暴露不足（不能达到最大有效暴露量）以及对ESR1突变疗效不佳的缺点。针对这些缺点，许多候选药物正在临床阶段进行当中。
格局
这个赛道是众多药企之间的绞肉场，已经有不少企业的产品埋葬在里面了。
阿斯利康的AZD-9496，最早于2014年进入临床阶段（NCT02248090），最后一次更新信息的时间为2021年8月25日（NCT02780713），接下来没有消息，最高临床研发阶段定格在1期。
诺华的LSZ-102，最早于2016年进入临床阶段（NCT02734615），最后一次更新信息的时间为2021年10月11日，试验终止，最高临床研发阶段定格在1期。
恒瑞医药的SHR9549，最早于2018年进入临床阶段（CTR20181130），最后一次更新信息的时间为2019年10月14日，试验终止，最高临床研发阶段定格在1期。终止原因为“根据所获得的SHR9549的PK和安全性数据（入组4例受试者，其中1例受试者发生DLT并出组，其余3例安全性无特殊，无SAE发生）、口服SERD同类药物的研发现状、以及申办方管线产品的研发进展，申办方决定终止SHR9549的研发，并提前终止SHR-9549-I-101的研究”
图1 SERD/CERAN候选药物竞争格局（公开资料，丰硕创投整理）
数据
2021年10月20日，Radius Health宣布Elacestrant治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的3期结果达到了两个主要终点，成为第一个在关键研究中具有阳性topline结果的口服SERD。
在12月8日，公布了详细结果，全人群中，与SoC相比，将进展或死亡风险降低了30%，mPFS分别为2.79和1.91个月。在mESR1人群中则降低了45%，mPFS分别为3.78和1.87个月。在全人群中，Elacestrant的12个月PFS率为22.32%，而SoC为9.42%，在mESR1人群中则分别为26.76%和8.19%。
安全性方面，具有与其他内分泌疗法一致的安全性，导致停药的TEAE在Elacestrant和SoC组中均不常见（6.3%和4.4%），3级及以上TRAE分别为7.2%和3.1%。
其他的一些早期数据，请见《百亿市场的SERD药物，国内只有恒瑞和益方生物进入临床》，大多数ORR都在20%左右，根据既往接受治疗的情况（CDK4/6i、氟维司群、AI和化疗及ESR1突变情况等），ORR会出现浮动。其中Giredestrant（转氨酶增加、腹泻）、AZD-9833（视觉障碍、头晕、呕吐、QTcF延长）和H3B-6545（淋巴细胞计数减少）出现过3级及以上AEs。
2021年11月30号，Olema公布了OP-1250单药的1a期剂量递增的中期结果，当日股价下跌-60.02%，具体结果，参照Olema公司和Zentalis公司的推介材料更为直观。
图2 部分SERD/CERAN药物有效性数据（Olema公司推介材料）
若单纯瘤体缩小的指标话，OP-1250在众多新型SERD/CERAN候选药物中是属于前列的，但是对于经过重度预治疗的患者，临床获益率CBR显得尤为重要，OP-1250所有剂量与RP2D剂量的CBR分别为29%（7/24）和46%（6/13），ZN-c5所有剂量与likely RP2D剂量的CBR分别为38%（21/56）和44%（7/16），勉强说的上是相当的水平。
这时候再看回安全性指标，总体方面，TEAE两者相近，都在90%左右，TRAE方面，OP-1250（70.3%）要高于ZN-c5（59%）。细分到最常见AE上，OP-1250的发生率大大高于ZN-c5，恶心与疲劳最为突出。
图3 OP-1250安全性数据（Olema公司推介材料）
图4 ZN-c5安全性数据（Zentalis公司推介材料）
也就是，在获得相近临床获益的情况下，OP-1250的耐受性要差于ZN-c5。
结语
药物研发失败对Big Pharma来说，仅仅是一场噩梦而已，一觉醒来啥事都忘了，但对于biotech来说，相当于进入坟场，就差盖棺定论了。作为biotech里的唯二开发SERD/CERAN药物的公司，数据公布后，Olema公司往后的日子可不好过了。
SERD/CERAN药物赛道本就拥挤，最晚进场的Olema公司比其他公司更需要潜在BIC的数据，否则这款药物越往后面，获批的可能性越低，这次丢了面子，但里子还没丢，还有32%（13/41）的患者仍在治疗，数据尚未成熟，同时12例ESR1突变的患者中，有3例PR，而ZN-c5则为20例里，1例PR。OP-1250未来在有效性方面，若能得到不错的风险获益比，或许会扳回一城，毕竟Elacestrant的早期数据也是一般般。
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