赞！厦大研制抗癌新药，整合2大优势，有望造福更多癌症患者！
厦门大学研究团队
联合浙江养生堂生物科技有限公司、
养生堂有限公司研制出的
新一代肿瘤免疫治疗药物——
注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒
已通过国家药监局的临床试验审批
获准进入临床试验！
针对多种恶性肿瘤
该药物创造性地用PD-1抗体对单纯疱疹病毒直接「加强」，针对多种恶性肿瘤（头颈部癌症、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等），可进行瘤内注射、静脉滴注或胸/腹腔局部给药。目前正在开展I期临床试验，有望造福更多的癌症患者！
解 密
病毒为什么会「改邪归正」？
它又如何携手免疫系统
共同「围剿」肿瘤细胞？
一切答案就在今天的
《走近科学之溶瘤病毒大战癌细胞》
癌细胞：
迷惑，才是生存之道
想要知道病毒如何杀死癌细胞，还得从癌细胞为什么难以清除开始说起。
癌细胞，就是「黑化」了的细胞，它能无限增殖并破坏正常的组织。
当「警察」（免疫系统）监测到这种异常时，会提取「犯罪嫌疑人」（癌细胞）的特征（肿瘤相关抗原），并派出「王牌军」（T细胞）进行围剿。
终于有一天，T细胞发现了带有「疑犯特征」的癌细胞。正要动手时，癌细胞缓缓掏出了「好人卡」——PD-L1蛋白。
原来，狡猾的癌细胞早就发现了T细胞的「软肋」。
T细胞上有个蛋白叫做PD-1，当它与癌细胞表面的PD-L1「牵手」后，T细胞不但会认为癌细胞是「好人」，还会进入「待机」状态，不能行使正常的功能。
T细胞上的PD-1与癌细胞上的PD-L1结合后，
T细胞进入“待机”状态
就这样，
在第一回合，
癌细胞通过「迷惑」大法，
成功逃脱！
溶瘤病毒：
给我一个机会，
我想做个「有用的病毒」
既然「系统自带的杀毒软件」起不了作用，科学家开始把目光投向了「外援」。
溶瘤病毒，凭借其独特优势，逐渐进入人们视野。
顾名思义，溶瘤病毒，是一类天然的或通过基因工程人工改造的，具有溶瘤活性的病毒。
一个好的溶瘤病毒能够高效「溶解」癌细胞，而几乎不伤害正常细胞。
而且，溶瘤病毒只会在癌细胞里大量复制，进而「感染」更多的癌细胞，满满的「好病毒」形象。
不但如此，「溶解」了的癌细胞会释放出肿瘤相关抗原，进一步刺激人体的免疫系统。
免疫系统一兴奋，也就会发起「围剿癌细胞」的行动。
可癌细胞毕竟也不是吃素的。周围环境出现不利因素时，癌细胞会产生更多的PD-L1。
溶瘤病毒入侵癌细胞后，在里面大量复制，并使癌细胞暴露出更多的肿瘤相关抗原。而病毒的存在，也会触发免疫系统的抗病毒反应，使肿瘤微环境中的干扰素含量增多。干扰素的增多，又使得癌细胞产生更多PD-L1。
左右滑动，查看解说
姗姗来迟的T细胞，
一看到多到亮瞎眼的「好人卡」，
就又进入了「待机」状态。
缺了「王牌军」T细胞的强力支援，
溶瘤病毒势单力薄，
自然有点「力不从心」。
因此，
在第二回合，
癌细胞也未能被斩草除根！
新一代「加强版」溶瘤病毒：
让免疫系统的T细胞不「待机」
如果不拆散PD-1和PD-L1，
T细胞想完全清剿癌细胞就太难了！
找到了问题的关键，研究人员创造性地改造了溶瘤病毒——让溶瘤病毒整合PD-1抗体基因。这样，当「加强版」溶瘤病毒在癌细胞内复制时，PD-1抗体也会同时产生。
所谓PD-1抗体，就是一种能够和PD-1蛋白特异性结合的蛋白质。
PD-1抗体与T细胞上的PD-1结合，就切断了癌细胞上PD-L1与T细胞上PD-1结合的可能，使得癌细胞的「好人卡」PD-L1无处可用，T细胞也就不会「待机」，免疫系统也就能维持「战斗状态」，持续开展对「犯罪嫌疑人」癌细胞的识别与清除。
“加强版”溶瘤病毒，入侵癌细胞
当“加强版”溶瘤病毒在癌细胞内复制时，
PD-1抗体也会同时产生
T细胞也参与战斗。癌细胞解体后，“加强版”溶瘤病毒
还会入侵其余的癌细胞
PD-1抗体与PD-1结合后，
T细胞不会受到癌细胞表面的PD-L1干扰而“待机”，
从而持续识别与清除癌细胞
“加强版”溶瘤病毒与免疫系统成功围剿癌细胞
<左右滑动>
终于
在第三回合，
「加强版」溶瘤病毒取得了胜利！
而「看似聪明」的癌细胞可能到死也不会明白：是自己提供场所复制溶瘤病毒，以攻击更多的癌细胞；也是自己产生了PD-1抗体，让「好人卡」失效。最终，作茧自缚，「杀」死了自己！
实践出真知：
1+1>2，
牵一发而动全身，
记住「疑犯特征」
「加强版」溶瘤病毒，
是否真的如理论上，
那么安全有效呢？
对此，研究团队基于细胞模型和动物模型，开展了大量的研究实验，并取得了更为全面的认识。
1+1>2。「加强版」溶瘤病毒，在杀死癌细胞的过程中，还会导致「报警因子」（DAMPs）的释放，从而吸引更多的T细胞参与战斗。而PD-1抗体能源源不断地产生，聚集在癌细胞周围， 从而维持T细胞的战斗力。
「加强版」溶瘤病毒比「普通版」溶瘤病毒，有更好的肿瘤治疗效果，这点已在小鼠实验中得到了证实！
所以说，「加强版」溶瘤病毒，既有PD-1抗体治疗的优势，又有溶瘤病毒疗法的长处，还能弥补这两种疗法单用时的不足。真正做到「1+1>2」，双管齐下，相辅相成！
牵一发而动全身。因为激活了免疫系统（不仅T细胞奔赴战场，另一「精锐」B细胞产生的抗肿瘤抗体也参与了战斗），「加强版」溶瘤病毒还具有“牵一发而动全身”的优点——局部给药，也能使得未给药区域的肿瘤，一起被“兴奋”的免疫系统清除！
长效记忆。围剿行动结束后，免疫细胞并未功成身退。其中，有一部分「记性好」的细胞（记忆T细胞+记忆B细胞）会记住「嫌犯特征」。当相同的癌细胞再次产生时，它们能第一时间识别，并直接围剿，从而避免复发！
研究团队在模拟晚期肝癌的双侧荷瘤小鼠模型中，发现治愈后的小鼠具有长效的抗肿瘤免疫记忆，能抵抗相同癌细胞的再次攻击！
相关研究成果发表于Cancer Immunology Research（《癌症免疫学研究》，2020）、OncoImmunology（《肿瘤免疫学》，2020），为指导新型溶瘤病毒的升级改造和突破肿瘤免疫耐受提供了新的思路，为重组表达PD-1单链抗体的溶瘤病毒药物运用于肿瘤临床治疗奠定了坚实的理论基础。
专业科普小卡片
1、重组表达PD-1抗体的溶瘤病毒，能够在肿瘤内实现原位递送阻断型PD-1抗体。
2、溶瘤病毒治疗能够特异性地溶解肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原，具有肿瘤“原位疫苗”的作用。
3、溶瘤病毒治疗能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放损伤相关分子模式来提高树突状细胞的抗原交叉提呈能力，并刺激机体产生针对肿瘤细胞的特异性T细胞应答。
4、溶瘤病毒治疗能够激活机体的体液免疫反应（B细胞介导），产生针对肿瘤细胞的特异性抗体。
5、溶瘤病毒治疗能够诱导机体产生长效抗肿瘤免疫记忆，抵抗相同肿瘤细胞的再次攻击（即防止肿瘤复发）。
行百里者半九十
目前「加强版」溶瘤病毒
还处于临床试验阶段
有待更多的临床验证
通往成功的路上一定会面临艰辛和挫折
但「厦大-养生堂」的科研工作者们
必将自强不息，竭尽全力
为人类健康事业谋福祉！
部分图片来源：
PD-1与PD-L1结合：
https://www.sohu.com/a/150788173_406736
溶瘤病毒：
https://www.nanalyze.com/2018/06/when-herpes-vaccine-available/
T细胞：
https://en.wikipedia.org/wiki/T_cell
肿瘤细胞：https://www.craigzuckerman.net/portfolio/tumor-cell/
厦门大学
海报：刘晓雨
来源：公共卫生学院
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