晚期癌症患者缓解率达73%！大放异彩的CAR-NK细胞疗法

当基于基因改造的第一个T细胞抗癌疗法CAR-T技术上市，曾被认为是天方夜谈的治愈奇迹已经成为了现实。目前FDA已批准款CAR-T疗法，对于特定的血液肿瘤类型总体缓解率都能达到80%以上，这些治疗方法已经证实可以诱发的显著反应 —— 即使是生存期仅仅几个月的晚期癌症患者也可以有所缓解，在某些情况下病情缓解可持续数月甚至数年。

随着免疫治疗的进展，另一种免疫细胞也逐渐得到人们的关注，这就是NK细胞。以往我们也做过相关的报道：

那么，NK细胞到底是有什么作用呢？

揭秘NK细胞三大抗癌“特效”

NK细胞最早是1975年发现的，存在于人的血液当中，是免疫系统的“第一反应者”，它就像是一直在体内执勤的巡警，随着血液到处跑，在巡逻时，NK细胞不断接触其他细胞，一旦发现体内出现异常细胞，马上稳、准、狠等一时间处理掉。他们在T细胞部署之前攻击并在靶细胞膜上释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒，引发癌细胞自我毁灭。它们还可以消除体内循环的癌干细胞，有助于预防转移。

NK细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色，有三大抗癌功效：

一是对肿瘤细胞的直接杀伤：通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞；

二是它通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色：自然杀伤（NK）细胞第一个到达肿瘤微环境直接杀伤癌细胞的同时，分泌秘密武器趋化因子，募集树突细胞（CD103 +DC）。然后，活化的树突细胞携带肿瘤抗原到淋巴结，将癌细胞的特征呈递给杀手T细胞，激活T细胞的杀伤功能，T细胞再赶往战场与NK细胞一起杀灭癌细胞。

三是形成ADCC作用（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用），B细胞找到癌细胞时，就会悄悄的把特异性IgG抗体留在癌细胞身上作为标记提醒NK细胞，见到这个标记的NK细胞就见一个杀一个。在巨噬细胞和B细胞的帮助下，杀癌士气大增。

基于NK细胞的免疫治疗曙光初现！

尽管他们可以迅速进行防御并直接攻击肿瘤细胞，但是人体内NK细胞数量较少，仅占白细胞的10％。并且研究发现，人类到了25岁以后，免疫力下降，NK细胞数量变得更少，肿瘤患者及肿瘤术后患者体内NK细胞的数量及活性都发生了一定的改变，不能非常有效地发挥抗癌作用。

研究人员现在正在开发多种方法来释放NK细胞针对肿瘤的活性，从而提高基于NK细胞的治疗的效力和特异性。目前国际上用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略主要有三大类。

广泛应用的体外活化自体或异体NK细胞治疗

目前国内和国际上专注于“过继性”NK细胞疗法，就是从密切相关的供体收集NK细胞并将其注入患者体内。这已被证明是安全的，并且与T细胞疗法不同，NK细胞不会对受体组织造成移植物抗宿主病。

这种过继细胞回输主要是为了提高体内NK细胞的活性及数量，从人体血液当中抽取50ml，把极少量的NK细胞分离出来再扩增培养，使其数量增加到原来的1000倍，数量达到10亿-50亿个，再回输体内，大量的NK细胞会随着血液全身循环3000次到4000次，把体内的癌细胞，老化细胞，病变细胞，细菌病毒等杀灭一遍，从而达到防癌抗癌，提升免疫力，延长生存期的目的。

目前，中国和美国NK细胞尚未批准进入临床使用，但都在积极开展NK细胞治疗实体瘤的临床试验。在血液系统恶性肿瘤的临床试验以及包括黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌，成神经细胞瘤，肾细胞癌，结直肠癌和肝细胞癌在内的实体瘤试验中已被广泛用作免疫疗法。

根据文献报道的案例，国内第一例接受NK细胞治疗的卵巢癌患者，是一名60岁的患者，在2015年确诊为晚期，伴有大量腹水和巨大肿瘤，在接受了体外扩增，高度活化的同种异体NK细胞的治疗后，CA125水平从11,270降至580，所有腹水都消失了。此外，CT扫描的肿块体积减小，并且没有出现副作用，目前处于临床缓解状态。

强强联合！PD-1+NK成为攻击癌症的免疫王炸组合！

除了T细胞外，人类自然杀伤NK细胞也会表达PD-1，并且也具有延长晚期NSCLC患者生存的潜力，那么，将PD-1或者其他抗体药物和NK联合起来会不会组成抗癌的王炸呢？

如抗EGFR的西妥昔单抗，西妥昔单抗可以激活NK细胞的ADCC 效应，并启动NK细胞的适应性免疫应答。

目前这项猜想已被实锤！研究证实检查点治疗与其他NK指导的免疫治疗相结合，可以针对目前对现有疗法无反应的多种类型的肿瘤。

NK细胞中的PD-1在几种癌症中高表达，包括头颈癌，甲状腺癌，霍奇金淋巴瘤（HL），消化道癌（食道癌，肝癌，大肠癌，胃癌和胆道癌），乳腺癌，卡波济肉瘤，肾细胞癌和多发性骨髓瘤。当PD-L1阴性的肿瘤对抗PD-L1治疗有反应时，这种作用可能是由PD-L1 + NK细胞介导的。PD-L1 +用抗PD-L1处理的NK细胞显示出增强的激活和效应子功能。

近期，一项由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队带领开展的研究，证实了派姆单抗加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中安全有效。

这项研究的结果非常振奋人心，输注扩增的NK细胞后，患者的NK细胞数量显着增加，抗癌效果倍增。

1.派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗组近1倍（客观缓解率：36.5%vs18.5%），并且肿瘤显著缩小。

2.血液中的循环肿瘤细胞显著减少，肿瘤生物标记物下降，这说明NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞，来防止癌症的复发转移，这对于所有的肿瘤患者都是意义重大的。

3.总生存期和无进展生存期显著延长。

新型CAR-NK疗法潜力发掘！73%患者有效

嵌合抗原受体改造的NK细胞：能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域（如scFv）识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域（CD3ζ 链）可以诱导NK细胞的活化。

近期，根据德克萨斯大学安德森分校癌症中心 I / IIa期试验的结果，以CD19为靶点的脐血来源的嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法治疗使患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者出现临床缓解，并且没有重大毒性反应。该试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

在参与该研究的11位患者中，有8位（73％）对治疗有反应，其中7位完全缓解，这意味着他们在中位随访13.8个月时无疾病迹象。

输注后1个月内对CD19 CAR NK细胞疗法的反应明显，并且在输注后1年内确认了这项治疗的持久性。

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我们期待NK细胞疗法能在临床中取得更多积极的临床试验数据，早日进入临床应用。

文章转载自“环宇达康”

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参考资料：

1.https://www.spandidos-publications.com/mco/6/6/903 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0090825820302365#bb0280https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6554437/#B89