更安全，更便宜，更好用的抗癌药——“CAR-NK”横空出世

前两天我们刚说完了悔过自新，被重新改造成“CAR-巨噬”的巨噬细胞，不仅自己站在了攻击癌细胞的第一线，还帮助T细胞识别肿瘤抗原，一起并肩作战。

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而在今年6月底，又有一位免疫细胞成员加入到了CAR这个小团体中——CAR-NK细胞。这是继CAR-T、CAR-巨噬后的第三位CAR成员。

来自加利福尼亚大学圣地亚哥医学院(UCSD)和明尼苏达大学的研究人员研究出的这种NK-CAR-iPSC-NK 细胞，可以说是又便宜又好用，不仅能有效的击退卵巢癌，同时还不会产生与CAR-T类似的毒副作用。同期的报告发表在了《Cell Stem Cell》上。

在癌症免疫治疗领域中，CAR-T细胞疗法和PD-1抑制剂可谓是炙手可热的两位明星成员。而这两者疗法都集中在T细胞身上。

但事实上，在我们人体内，抗击肿瘤的头号种子选手并不是T细胞，而是NK细胞。

NK细胞天赋异禀，天生自带识别肿瘤细胞等异常细胞的功能，不需要通过提前接触或激活就能发挥肿瘤杀伤能力（提前接触或激活，说的就是你，T细胞！）。当其他细胞遇到癌细胞还在一脸懵逼的时候，NK细胞已经冲向了癌细胞，准备大战一场。因此，我们也把NK细胞称为人体抗击癌症的第一道防线。

放着这么好一个种子选手不用，那不是浪费资源吗？

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iPSC-NK细胞

价美物廉，批量生产

因此在研究癌症的路上，科学家们也将目光投到了NK细胞身上。此次试验的研究人员就利用基因改造工程，对体细胞导入外源基因强行把体细胞改造成了多能干细胞（iPSC），有了iPSC就相等于有了生产车间和原料，可以源源不断的批量生产NK细胞，也不用受限于单个病患，可以广泛使用。

同时，也免去了像T细胞一样，需要从患者身上抽取T细胞再体外扩增的这个又耗时间又费钱的过程。（又是你！T细胞！）相比CAR-T动不动一年几十万美金的治疗费用，这样制成的NK细胞疗法，不仅高效、还价廉物美。

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NK-CAR-iPSC-NK

名字越长，能力越强

但是光有了iPSC-NK细胞不足以打败狡猾的癌细胞。与T细胞一样，NK细胞表面也有一个控制开关，一旦打开就会阻止NK细胞攻击其他细胞。癌细胞正是看准了这一点，一旦NK细胞来攻击它，就会打开这个开关，大大减弱NK细胞的活力。

因此研究人员找到了一种NK92细胞，它先天缺陷，没有这个开关。以它为基础，再装上特异性识别肿瘤的嵌合抗原受体CAR4，（GPS 2.0升级版）进一步加强了识别和杀伤癌细胞的能力。

CAR4-NK细胞的抗肿瘤活性最强

这样一来，由iPSC分化形成的NK92细胞再加上精挑细选的CAR4，这个名字超长的NK-CAR-iPSC-NK细胞（简称CAR-NK细胞）就大功告成了！

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CRS、神经毒性

不存在的！

好不容易造了个这么厉害的东西，不实战演练一样怎么行呢？

因此研究人员准备了一群卵巢癌异种移植的小鼠模型，准备测试CAR -NK细胞和其他版本的NK细胞以及CAR-T细胞的抗肿瘤活性和毒副作用。结果显示：

我们的CAR-NK细胞不负众望，

与其他版本的NK细胞相比，CAR-NK细胞简直是以压倒性的优势完成这项比赛。

在为期49天的实验期间，注射CAR-NK细胞的四只小鼠体内的肿瘤负荷显著减小。在注射的第7天，第一只小鼠的肿瘤负荷几乎看不见。

图中红蓝块为用荧光标记的小鼠体内卵巢癌肿瘤负荷，肿瘤负荷越小说明细胞的抗肿瘤活性越强。

在存活率方面，其他版本的NK细胞在第80天，甚至第40天的时候就出现了明显的下降。而我们的CAR-NK细胞一直到第100天才消失殆尽。

同时，与强劲对手CAR-T细胞对比，CAR-NK也没在怕的。

抗肿瘤活性与CAR-T细胞不相上下。

在毒副作用方面：

更是反超CAR-T一大截，几乎不存在毒副作用。

虽然具体的作用机制仍在调查当中，但据最近的研究显示，细胞因子IL-6、TNF、IFN的升高都与CAR-T严重副作用细胞因子风暴和神经毒性有关。

在此次实验中，使用CAR-T的小鼠体内的细胞因子都出现了不同程度的上升，在第20天的时候达到了一个非常高的水平。

而我们CAR-NK细胞虽然在注射后的第二天出现了短暂的升高，但在第10天各项细胞因子都下降了不少，第20天的时候，在注射CAR-NK细胞的小鼠体内几乎都找不到它们的存在。

细胞因子风暴和神经毒性一直是CAR-T细胞十分头疼的两个问题，由于这两个副作用太过于严重，甚至会出现死亡。所以也导致美国FDA在批准CAR-T产品上市的时候也买一送一的批准了治疗它副作用细胞因子风暴的药物上市。

而这次研究的CAR-NK细胞不仅去除了这两个致命的副作用，同时也保证了与CAR-T相同的疗效。更加惊喜的是，CAR-NK的制备流程更加简短快速，iPSC的存在让它能够不受界限的应用于各种人群，相信价格也会降低不少。

这样便宜又好用还安全的疗法，我们期待着它能尽快进入临床试验，造福广大癌症患者。

参考资料：

1. Ye Li, David L. Hermanson4, Branden S. Moriarity, et al. Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity, Cell Stem Cell (2018)