巨噬细胞“策反”史——一场相爱相杀的历史大戏

说起巨噬细胞来，真是让人又爱又恨。

巨噬细胞本是哺乳动物中最常见的一种吞噬细胞，是庞大的免疫家族中重要的一员，它身负多项重任：清除体内衰老或凋亡的细胞、吞噬免疫相关的复合物和病原体，守卫整个人体世界的和平与安定。

然而巨噬细胞天生有颗“放荡不羁爱自由”的心，不愿循规蹈矩，平凡的走完自己的一生。爱和细胞届的“黑道大哥”癌细胞混在一起，总想搞个大新闻。

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肿瘤超早期

巨噬细胞促进癌细胞转移

想当年 ，癌细胞刚刚诞生，虽说初生牛犊不怕虎，有一颗破坏人体的心，但也耐不住初来乍到，势单力薄。就在这个时候，年幼的癌细胞遇上了巨噬细胞，在肿瘤周围的微环境中，经过癌细胞的一番游说，两人一拍即合。在巨噬细胞的帮助下，癌细胞的钙粘附蛋白E（E-cadherin）表达水平明显下调，它们的侵袭和转移能力则大大增强。

早在2016年的《Nature》杂志上就有研究人员发现，在癌症仍处于“电镜观察期”的超早期时，巨噬细胞就和癌细胞同仇敌忾，促进它完成超早期的转移。当选择性的清除癌症周围的巨噬细胞时，发现血液中的循环肿瘤细胞（CTCs）数目立刻就锐减了70%，各个器官内出现的转移癌细胞数目也明显减少。

https://doi.org/10.1038/s41467-017-02481-5

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巨噬细胞

伴“癌”成长

在肿瘤的成长过程中，巨噬细胞可以说一直在它身边陪伴它，鼓励它，支持它。

当有T细胞来攻击癌细胞时，巨噬细胞首当其冲，挡在它前面，为其击退T细胞。当癌细胞逐渐长大时，巨噬细胞还会为分泌生长因子，促进肿瘤血管的生成，导致癌细胞的转移扩散。

两人相互扶持，互相帮助，一起经历风雨。据研究显示，肿瘤组织中总重量的50%都是巨噬细胞，两人可谓是你中有我，我中有你。

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释放MSF因子

牢牢抓住巨噬细胞的心

在与癌细胞相伴的这些日子里，巨噬细胞也不是没有后悔过，毕竟自己出身于免疫家族，现在为了癌细胞众叛亲离，真的值得吗？

每当这时候，癌细胞看见巨噬细胞动摇了，就会拿出自己的巨噬细胞集落刺激因子（MSF）送给M1巨噬细胞。接受MSF的M1巨噬细胞就会化身成M2巨噬细胞，继续死心塌地的跟在癌细胞身边。

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CD47蛋白

巨噬细胞别吃我！

虽然MSF能够让癌细胞暂时抓住巨噬细胞的心。但随着癌细胞不断地长大，增殖，肿瘤组织的队伍逐渐壮大，身边的巨噬细胞也越来越多。有些巨噬细胞就不像M1那么好糊弄，癌细胞用MSF收买不了它。

当这个巨噬细胞迷途知返，想起自己身为免疫细胞的使命，要攻击癌细胞时，癌细胞就会泪眼摩挲的举起“CD47”的蛋白分子，向巨噬细胞求饶，说着“别吃我别吃我”。

巨噬细胞回忆起自己与癌细胞的点点过往，一时心软，便放下了武器，不再攻击癌细胞。

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巨噬细胞

吃光PD-1不准伤害癌细胞

癌细胞有了这两大法宝之后，与巨噬细胞又过起了一段幸福快乐的日子，每天都离搞垮人体的目标又近了一点。

但是好景不长，PD-1抑制剂横空出世。PD-1抑制剂作为免疫疗法的一员大将，能够唤醒肿瘤周围的T细胞，大大杀伤肿瘤细胞。癌症里面的好几个兄弟如：黑色素瘤、非小细胞肺癌等都败在了它手下。

看着癌细胞一天不如一天，日渐消瘦。巨噬细胞痛心不已，他必须做些什么！看着来势汹汹的PD-1抗体，巨噬细胞张开它的大口，把PD-1抗体一股脑全都吞了下去。少了PD-1的捣乱，癌细胞终于又恢复了活力。

2017年的《科学转化医学》杂志就报道了这一奇观。

在结肠癌小鼠模型中注射了被标记的PD-1抗体的5分钟后，这些抗体就来到了肿瘤周围的T细胞上。但在随后的几分钟后，这些被标记的抗体都聚集在巨噬细胞内。

巨噬细胞：红色、PD-1抗体：黄色

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迷途知返

与癌细胞相爱相杀

虽说癌细胞收买巨噬细胞有一手，但以消灭癌细胞为毕生目标的科学家们也不是吃素的。在长期观察了癌细胞与巨噬细胞的情感纠结后，他们终于找到了让巨噬细胞回心转意的方法。

近期发布在《Nature Biomedical Engineering》上的一篇研究就显示，来自哈佛医学院布莱根妇女医院的研究人员就设计一种抑制剂AK750，它不仅能抑制巨噬细胞接受癌细胞给与的巨噬细胞集落刺激因子（MSF）（抑制MCSF通路），又能阻止癌细胞释放CD47蛋白，让它无法对巨噬细胞说出“别吃我”（抑制CD47通路）。  

这把利剑一出手，瞬间就斩断了巨噬细胞与癌细胞之间的联系，巨噬细胞幡然醒悟，重新变身为M1巨噬细胞对癌细胞大打出手。

M2巨噬细胞转变为M1巨噬细胞

纸上得来终觉浅，在乳腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中也同样体现了AK750的实力。在与标准的癌症治疗方法和不做治疗的对照组相对比后发现：

巨噬细胞果然“心狠手辣”，杀起癌细胞毫不手软。在注射AK750的小鼠中，无论是黑色素瘤还是乳腺癌，肿瘤细胞的生长都得到了明显的抑制。

红色为使用AK750治疗组，明显抑制肿瘤生长

左图：黑色素瘤 ； 右图：乳腺癌

纵使癌细胞有再多的法宝，“策反”巨噬细胞，迷惑T细胞，相信我们的科学家终究有办法让免疫细胞走上正途，铲除癌细胞，保卫我们的整个人体。

参考资料：

1. Hosseini H, Obradović M M S, Hoffmann M, et al. Early dissemination seeds metastasis in breast cancer[J]. Nature, 2016, 540(7634): 552-558.

2. Linde N, Casanova-Acebes M, Sosa M S, et al. Macrophages orchestrate breast cancer early dissemination and metastasis[J]. Nature Communications, 2018, 9(1): 21.

3. Ashish Kulkarni, Vineethkrishna Chandrasekar, et al. A designer self-assembled supramolecule amplifies macrophage immune responses against aggressive cancer, Nature Biomedical Engineering(2018)