进军实体瘤，不限癌种CAR-T疗法进行时！联合疗法给出新方案

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。

在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

继血液肿瘤取得不俗的进展之后，CAR-T疗法进军实体瘤也成了众望所归，如果可以找到类似于PD-1/PD-L1类似的通路，那么就有可能实现CAR-T疗法的跨癌种治疗，就让我们一起来看看最新的进展吧！

1.Science子刊：溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法联手可有效根除实体瘤

doi:10.1126/scitranslmed.aaz1863

在一项新的研究中，来自美国希望之城的研究人员将两种强效的免疫疗法---溶瘤病毒（oncolytic virus）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法---结合起来，成功地靶向和根除单独用CAR-T细胞疗法很难治疗的实体瘤。相关研究结果发表在2020年9月2日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors”。

当溶瘤病毒被添加到癌细胞中后，它迫使大量的CD19在癌细胞表面上表达（紫色）。图片来自 City of Hope

这些研究人员通过对溶瘤病毒进行基因改造，使之进入肿瘤细胞，并诱导它们在肿瘤细胞表面上表达CD19蛋白。然后，他们能够使用靶向CD19的CAR-T细胞来识别和攻击这些实体瘤。

2.PNAS：识别特定类型短糖链的CAR-T细胞有望治疗一系列实体瘤

doi:10.1073/pnas.1920662117

来自美国伊利诺伊大学厄本那香槟分校、芝加哥大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员报道，他们极大地拓宽了这种方法的潜在靶标：他们的经过基因改造的T细胞可以攻击来自人类和小鼠的各种实体瘤癌细胞。

相关研究结果发表在2020年6月30日的PNAS期刊上，论文标题为“Structure-guided engineering of the affinity and specificity of CARs against Tn-glycopeptides”。

图片来自PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.1920662117

论文通讯作者、伊利诺伊大学厄本那香槟分校博士后研究员Preeti Sharma说，“癌细胞在其表面表达某些蛋白，这些蛋白是由于不同种类的突变而产生的。在这项研究中，我们正在研究附着某些短糖链的蛋白靶标。”

Sharma说，某些类型的癌细胞表面上异常短的糖链是由突变导致的，这些突变破坏了将这些糖链连接到蛋白上的分子途径。与这些异常的糖链结合的药物可以优先识别癌细胞，放过健康细胞。

3.Science：重大进展！RNA疫苗让claudin-CAR-T细胞更有效地抵抗实体瘤

doi:10.1126/science.aay5967

在一项新的研究中，为了评估CLDN6是否可 作为CAR-T细胞疗法的靶标，来自德国生物制药新技术公司（Biopharmaceutical New Technologies Corporation, BioNTech）的研究人员在一套完整的人类和小鼠组织中分析了它的表达。

分析结果表明在人类中，CLDN6转录本水平在胎儿胃部、肺部和肾脏组织中较高，但在正常的成年人组织样本中检测不到。

此外，与之前相一致的是，CLDN6转录本水平在诸如睾丸癌、卵巢癌、 宫颈腺癌和肺腺癌之类的多种人类癌症中通常较高。而在小鼠中，CLDN6在胎儿器官中广泛表达，但在产前发生下调，从而导致它在成年小鼠的大多数器官中缺乏表达。

这就表明CLDN6是一种严格意义上的癌胚细胞表面抗原，具有适合于CAR-T细胞靶向的理想表达谱。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors”。

当CLDN6-CAR-T细胞与CLDN6阳性人肿瘤细胞系共同培养时，他们观察到干扰素γ（IFNγ）分泌和T细胞活化标志物上调，但是当与CLDN6阴性肿瘤细胞共同培养时，这种情形不会发生。CLDN6 -CAR-T细胞也能够高效地清除CLDN6阳性PA-1卵巢癌球状体。通过CRISPR/Cas9敲除CLDN6可完全废除CLDN6-CAR-T细胞对PA-1卵巢癌球状体的识别，这就证实了CLDN6-CAR-T细胞的高效力和靶标特异性。

目前使用CAR-T细胞表达PD-1/PD-L1抑制剂也被认为是具有可行性的。相信随着CAR-T细胞疗法的不断发展，其在实体肿瘤治疗领域的进展将为更多癌症患者带去新希望。

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文章转载整理自“生物谷”

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