STTT：新冠最新进展！体外细胞研究发现，BA.5在人心肌细胞中的复制能力和对心肌细胞的损伤比BA.1更强，更类似德尔塔变异株
*仅供医学专业人士阅读参考
朋友们，你们的嗅觉和味觉恢复了么？
我的嗅觉和味觉同时恢复啦。我算了算，前后一共十天，没有任何治疗，自行恢复！
如果你的嗅觉或味觉还没恢复也不必恐慌，绝大多数失去嗅觉或味觉的人，最后会恢复如初的。
在过去的两周里，关于新型冠状病毒感染大家关心的问题有很多，除了失去的嗅觉和味觉之外，还有一个问题就是心肌炎。
实际上，心脏损伤和心肌病是新型冠状病毒感染的常见并发症，心肌炎就是其中比较严重，甚至会威胁生命的一种临床表现[1]。除了心肌炎之外，还有心力衰竭和心律失常等[1]。不过，一直以来新冠病毒感染后的心脏损伤机制并不完全清楚。
近日，由德国乌尔姆大学医学中心Frank Kirchhoff领衔的研究团队，在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的研究成果，部分地解开了新型冠状病毒感染损害心脏的原因[2]。
Kirchhoff团队基于由iPSC分化而来的人心肌细胞，发现不同亚型的新冠病毒都能感染人心肌细胞，即使在较低的浓度下，新冠病毒也会在感染的第5天左右达到复制高峰。德尔塔变异株的复制能力和对心肌细胞的破坏能力远强于奥密克戎BA.1变异株。
值得注意的是，BA.5变异株在人心肌细胞中的复制能力以及对人心肌细胞的损伤能力强于BA.1变异株，类似于德尔塔变异株。需要指出的是，这个研究是在离体人心肌细胞中开展的，在人体内是否存在这个现象，还需要研究进一步探索。
论文首页截图
在新冠疫情爆发之处，科学家就发现心肌细胞高表达ACE2[3]，这是新冠病毒进入人体细胞内的关键受体。
一些早期的研究也发现新冠病毒可以感染人心肌细胞[4,5]。最关键的是，新型冠状病毒感染者的尸检报告也发现，死者的心脏组织中存在新冠病毒RNA和刺突蛋白[1]。
不过，不同新冠病毒变异株对心肌细胞的影响是否有差异，目前仍缺少研究。
为了搞清楚这个问题Kirchhoff团队采用了由iPSC分化而来的人心肌细胞，然后用不同感染复数（MOI）的早期新冠毒株NL-02-2020、德尔塔和奥密克戎（BA.1，BA.2和BA.5）在体外分别感染跳动的人心肌细胞，观察不同变异株的复制能力和毒性。
这里先科普一下感染复数这个概念，它指的是病毒粒子和细胞的比例，这个数值越小，病毒浓度越低。在本研究中，Kirchhoff团队实验了三个不同的MOI值（0.01，0.1和1）。
他们首先发现不同的新冠变异株都能感染心肌细胞，这与之前的研究结果一致。在较低的MOI水平下，新冠病毒的复制高峰会延迟一天左右才出现。他们还发现与奥密克戎BA.1相比，早期毒株NL-02-2020和德尔塔变异株的复制能力更强，相差了2-3个数量级。
不同MOI下不同毒株的复制能力
在细胞毒性方面，与早期毒株NL-02-2020和BA.1相比，德尔塔变异株具有更强的致细胞病变效应（CPE）。在感染的第三天，通过共聚焦显微镜，Kirchhoff和他的同事发现，那些感染了NL-02-2020和德尔塔变异株的心肌细胞失去了组织良好的心肌特异性肌钙蛋白T阳性的肌节结构，而感染BA.1的心肌细胞还保持着组织良好的肌节。
不同变异株的致细胞病变效应（黄色是病毒）
Kirchhoff团队还记录了不同变异株感染后的心肌跳动行为，未感染的心肌细胞每30秒的跳动次数从约30次稳步下降到10次，而感染NL-02-2020或德尔塔的心肌细胞一般在第3-5天完全停止跳动。相比之下，感染BA.1的心肌细胞停跳时间也有所滞后。
不同MOI下不同毒株致心肌细胞停跳需要的时间
在感染的4天后，Kirchhoff和他的同事分析了心肌细胞培养液的炎症因子水平，发现NL-02-2020和德尔塔诱导的干扰素和促炎细胞因子的水平远远高于BA.1。以上的数据说明，与早期毒株和德尔塔相比，奥密克戎BA.1在心肌细胞中的复制能力下降，促炎能力也较弱，这些共同促成了BA.1的毒性较低。
在研究的最后，Kirchhoff团队研究了目前在大流行的BA.5，发现与BA.1相比，BA.5复制更快，效率更高，能产生更多的感染性病毒，能引起更强的致细胞病变效应，能更快地让心肌细胞停止跳动，显示出与德尔塔更相似的特征。
不同MOI下，BA.1、BA.2和BA.5的复制能力和对心肌细胞的破坏力比较
对于这一研究结果，Kirchhoff和他的同事并不感到意外，因为BA.5和德尔塔共有的L452R等突变，让BA.5恢复了全部复制潜力，并可能增加了BA.5的传播性和毒力。
需要强调的是，Kirchhoff团队的这项研究是在离体人心肌细胞中开展的，在人体内BA.5是不是也有这样的特性，还需要更多的临床探索。
无论如何，感染新冠康复之后，大家还是要注意休息，有任何严重的不适，一定要及时去医院就诊。最后提前祝大家新年快乐，把一切烦恼都留在2022年，2023年一切顺利。
参考文献：
[1].Long B, Brady WJ, Koyfman A, Gottlieb M. Cardiovascular complications in COVID-19. Am J Emerg Med. 2020;38(7):1504-1507. doi:10.1016/j.ajem.2020.04.048
[2].Nchioua R, Diofano F, Noettger S, et al. Strong attenuation of SARS-CoV-2 Omicron BA.1 and increased replication of the BA.5 subvariant in human cardiomyocytes. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):395. Published 2022 Dec 25. doi:10.1038/s41392-022-01256-9
[3].Bojkova D, Wagner JUG, Shumliakivska M, et al. SARS-CoV-2 infects and induces cytotoxic effects in human cardiomyocytes. Cardiovasc Res. 2020;116(14):2207-2215. doi:10.1093/cvr/cvaa267
[4].Perez-Bermejo JA, Kang S, Rockwood SJ, et al. SARS-CoV-2 infection of human iPSC-derived cardiac cells reflects cytopathic features in hearts of patients with COVID-19. Sci Transl Med. 2021;13(590):eabf7872. doi:10.1126/scitranslmed.abf7872
[5].Bailey AL, Dmytrenko O, Greenberg L, et al. SARS-CoV-2 Infects Human Engineered Heart Tissues and Models COVID-19 Myocarditis. JACC Basic Transl Sci. 2021;6(4):331-345. doi:10.1016/j.jacbts.2021.01.002
本文作者丨BioTalker