《科学·进展》：科学家首次发现，新冠病毒会导致神经元融合，严重损害神经活动丨科学大发现

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前不久，有个同事新冠二阳，最大的感受是：脑子不如日常好使了，似乎又被新冠病毒拿住了！

对于新冠病毒感染导致的神经系统症状，科学家目前仍缺少足够的认知。近日，由澳大利亚昆士兰大学昆士兰脑研究所Massimo A. Hilliard领衔的研究团队，在著名期刊《科学·进展》上发表了一项重要研究成果[1]。

他们发现，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）会诱导神经元之间以及神经元和胶质细胞之间发生融合，而且连接在一起的神经细胞之间会发生大分子甚至是线粒体等细胞器的转移。

更重要的是，如果是神经元之间发生融合，那么绝大部分神经元活动就会变得同步；如果是神经元和胶质细胞融合，那么神经元活动就会完全丧失了。不难看出，融合之后，神经信号的传递被搞乱了。

据了解，这也是科学家首次发现新冠病毒会导致神经元融合。这一发现有助于我们理解长新冠的神经症状。

论文首页截图

作为神经生物学家，Hilliard近年来一直在关注新冠感染相关的神经症状。

在临床上，有些病毒对大脑的感染会引起神经细胞的死亡，导致非常严重的神经症状。然而，有些病毒并不杀死它们的宿主细胞，因此这些病毒感染导致的慢性神经系统后遗症不能用神经元死亡来解释。Hilliard认为，这背后肯定有其他的机制。

Hilliard团队注意到，在非神经元细胞中，一些包膜病毒会利用一种叫做融合元（fusogens）的特殊蛋白与宿主的细胞膜发生融合。这些病毒在劫持细胞之后，新合成的病毒融合元会定位于宿主细胞膜，导致宿主细胞与邻近细胞发生融合，形成多核合胞体。如此一来，病毒就不用释放到细胞外再重新感染下一个细胞，只需要通过不断地融合，就能实现对周边细胞的感染。

那么新冠病毒感染大脑之后，会不会导致神经元融合呢？

带着这个疑问，他们先用新冠病毒感染了表达hACE2的小鼠脑细胞。在感染后的72小时（hpi），他们固定培养物，用共聚焦荧光显微镜检查神经细胞，发现了融合的神经元的存在。

新冠病毒感染后，小鼠的神经元发生了融合

他们在对发生融合的神经元做更细致的观察后，发现新冠病毒S蛋白（融合元）存在于融合神经元的细胞表面。

此外，在新冠病毒感染后，表达hACE2的胶质细胞也表现出S蛋白阳性，而且存在神经元-胶质细胞融合和胶质细胞-胶质细胞融合。基于人类胚胎干细胞（hESC）衍生的三维脑器官，他们也发现了神经元相互融合的现象。

基于以上结果不难看出，新冠病毒感染确实可以导致小鼠和人的神经元互相融合，神经元与胶质细胞融合，以及胶质细胞互相融合。

新冠病毒感染可以导致人神经元融合

为了证明病毒融合元在神经元融合中发挥的重要作用，Hilliard团队开展了复杂的分子生物学实验，证实是新冠病毒的S蛋白促进了神经元/胶质细胞之间的融合。

他们还基于成像技术证实，在新冠病毒S蛋白辅助下融合的神经元之间是连通的，分子可以在两个神经元之间扩散。

可以看到红色的标志物从一个神经元的胞体扩散到另一个神经元胞体

至于两个神经细胞的融合部位，Hilliard团队发现，既可以是神经元的胞体，也可以是神经元的神经突触。而且在新冠病毒S蛋白辅助下融合的神经突触，可以形成长达数百微米的融合桥。

更神奇的是，神经突触融合后形成的长管道，不仅可以扩散大分子，甚至线粒体这种细胞器也可以从中间穿过，去到另一个神经元的胞体，而且这种物质交换是双向的。

融合的神经元通过神经桥交换物质

值得注意的是，Hilliard团队发现，病毒感染导致的神经元融合并不是仅仅发生在两个独立的神经元之间，而是随着时间的推移，周围的神经元会逐渐连成一片。

周边的神经元慢慢都融合了，连成了一大片

最关键的问题是，新冠病毒等病毒导致的神经细胞融合对神经活动到底有什么影响。

Hilliard和他的同事发现，大多数（约90%）神经元融合会导致神经元活动同步，而其余10%的神经元活动完全丧失。要知道，未融合的神经元的神经元活动最终呈现为完全不同步。让人意外的是，每个与胶质细胞融合的神经元，活动完全丧失。

不难看出，融合后的神经元活动严重受损。

总的来说，Hilliard团队首次发现新冠病毒会导致神经元的融合，这对我们理解新冠感染相关的神经系统后遗症有一定的帮助。

对于神经元融合这一现象，Hilliard打了个比方：这就像厨房和浴室的电路串联到了一起，要么一起打开，要么一起关闭。这对于两个原本独立的电路来说，肯定是个坏消息。

参考文献：

[1].Martínez-Mármol R, Giordano-Santini R, Kaulich E, et al. SARS-CoV-2 infection and viral fusogens cause neuronal and glial fusion that compromises neuronal activity. Sci Adv. 2023;9(23):eadg2248. doi:10.1126/sciadv.adg2248

本文作者丨BioTalker