XCell ATF®进入中国10周年：来自行业先行者的回答

XCell ATF®技术和产品进入中国市场已经10年了！

这10年是中国生物制药行业快速发展的10年，虽然前进的道路上充满着坎坷和挑战，但是也涌现了一批国内乃至国际领先的生物制药/生物技术公司及合同开发和制造组织（CDMO）。Repligen非常荣幸能与诸多创新公司携手并进，共同成长。

在这10年里，细胞灌流培养或XCell ATF®技术是如何帮助大家实现更高的效益的？连续生物生产和强化工艺当前发展如何？大家对未来的生物工艺技术又有何期许？让我们看看来自行业先行者的答案!

杨晓明 博士（Jerry Yang PhD）

总经理

奕安济世·创胜集团

杨晓明博士在生物制药行业有长达30年的丰富经验，现任奕安济世总经理。

他曾在美国多家知名生物制药公司和机构中担任重要岗位，曾任默沙东制药GMP生产主管、约翰霍普金斯医学院基因治疗设施运行总监、艾尔建生物工艺研发部经理、安进工艺开发首席科学家和研发总监等，还曾创办和管理东竺明生物工程公司。在他的职业生物中，曾创建关键技术平台，领导团队参与了十多项大分子药物产品的临床阶段开发和商业化。

杨晓明博士是公认的世界级水平的生物制药行业专家，他于2009年荣获美国“工业微生物和生物技术学会”（SIMB）会士称号，担任“工业微生物和生物技术学报”高级编委，以及“国际生物工艺”杂志的专家顾问委员会。目前，他还担任中国蛋白药物质量联盟理事长。

▷ 您最初是如何了解到细胞灌流培养或XCell ATF®细胞截留装置的？

杨：ATF的发明人在NBS工作的时候，我们就有过接触，当时团队尝试了不同的技术，来提高生物反应器的效率。其实灌流这种技术在80年代的时候就已经出现了，但当时主要是用于一些稳定性较低、容易降解的酶，可以通过基于灌流的连续收获方式，来缩短产物在反应器里的时间。

ATF的技术原理初看起来其实并不复杂，但是这个想法非常特别，当然，具体实施的时候，也遇到了很多挑战，比如装置的稳定性、规模放大的可能性等等，另外，也有来自行业的其它挑战，ATF刚出来的时候，行业的关注点很大一部分还在细胞系工程和培养基的优化上，而且，补料分批在操作上也很稳定。所以，让行业在一开始就接受这种技术，其实不容易。好在随着行业的发展，这种技术也经受住了考验。

▷ 贵公司最初决定采用细胞灌流培养或XCell ATF®细胞截留装置的主要驱动力是什么？

杨：通过使用细胞灌流培养技术，可以显著降低所需的工厂规模，而可获得相当的产量，规模的降低，可减少初始的资本投入，如果在培养基成本等方面也能实现成本降低，将可最终显著降低产品成本。我们工厂的设计也考虑了一次性使用技术和连续工艺方面的因素，采用了宴会厅（Ballroom）式的设计，可以说是当前最先进、并且面向未来的设计。ATF是上游连续生产的核心，虽然也存在竞争，但目前看，ATF在稳定性和可放大性等方面已经得到了验证。

▷  细胞灌流培养或XCell ATF®细胞截留装置给您和贵公司带来的最大收益是什么？

杨：我们一直致力于生物药工艺技术的创新和连续化生产。去年2月，我们就报导过公司实现了超过4g/L/day的容积生产率，这样，单个500L一次性使用生物反应器每年可生产近400公斤的原料液，比传统的分批补料工艺的6g/L的产能高出一个数量级，而今年，我们在此基础上，又成功实现了超过6g/L/day的产率。同样，在去年9月，我们报道了公司成功完成了双特异性抗体灌流工艺的200L规模放大及临床GMP生产。可以说，我们已经获得了不小的成果。

▷  您是如何看待工艺强化或连续工艺在当前行业内的现状的？

杨：未来的生产应该有不小的一部分将基于连续工艺，但就目前的状态来看，行业还需要在自动化或者更全面的连续化上做不少工作，在上游的连续操作日渐成熟的趋势下，传统上各个单元操作独立运行或者仅部分单元操作连续的下游工艺链如何应对上游的连续输出，将是一个值得考虑的问题。我们已经在与合作伙伴合作开发这样的平台，如果实现，将极大地优化并强化生物药的生产。可以说，通过使用细胞灌流培养技术，行业已经实现了上游生物反应器从“大哥大”向初代iPhone的转变，但要实现像汽车生产那样的连续的流水线，行业还有一段路要走。

另外，对于已经进入临床阶段、甚至已经上市的产品，特别是需求量较大的产品，比如PD-1或类似产品，如何满足产量需求，也是一个值得讨论的问题。如果当前的生产基于2000L生物反应器的补料分批培养，产能要求提升5倍时，不管是规模放大（scale-up）还是规模扩展（scale-out），都需要考虑厂房的扩建，这将需要显著的资本投入。但如果使用灌流技术，就有可能在现有尺寸的生物反应器、甚至更小尺寸的生物反应器上，实现所需的产能，而且这种方式的灵活性更高，特别是考虑到市场对产品的需求出现波动的话，过高的基础设施投入可能导致闲置浪费。当然，这不是一个简单的过程。我们的定位就是连续的，所以技术变更不是问题。但如果原有工艺是批次或补料分批的，将需要在产量、质量和监管要求方面，考虑得更多、更全面。

▷  您对生物工艺领域的新技术有什么期待吗？或者您最期待出现哪些有可能解决您目前所面临挑战的新技术？

杨：对于ATF本身，现在的一个挑战是，不太容易让没有实际使用过这个产品的用户接受，因为作为生物反应器的一个附加选项，要让用户简单地看到它所带来的价值，会有一定的挑战，特别是在规模较小的情况下，因为很多优势需要在临床甚至商业化阶段的规模条件下，才能非常清楚地显现出来。所以，一方面需要建立更为合适的经济模型，另一方面，也需要开发更适合小规模操作的产品，特别是对于本身产量要求降低的项目。

对于行业来说，基因和细胞治疗应该是连续工艺需要开发的一个新领域，这是一个发展迅速、但是很多方面还不成熟的新兴行业，虽然已经有几个产品获批，但是其工艺，特别是商业化生产工艺，仍有点类似于一、二十年前的单抗行业，这导致最终产品的成本非常高昂，连续工艺对其来说可能是解决目前挑战的一个发展方向。

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