名厨烹制 | 袁建栋：做药是一场修行
BioBAY东南角，黄绿交织的双螺旋、闪闪发光的基因（Bright Gene）图案烙在一幢小楼的西墙上……这里是博瑞生物医药的总部，公司创始人是苏州籍海归袁建栋博士，大家一般直呼他“老袁”。
夏日的一个午后，医药魔方记者紧随袁建栋的脚步，穿过博瑞办公小楼的大厅，沿楼梯拾级而上至三层。眼前四五十平的办公场地装点得经典雅致：移于盆盎之中的翠绿菖蒲悠然搁在案前，一幅云林笔意的文人山水画挂在白墙面，数百本不同书籍陈列在四周书架，既有与制药相关的化学、生物、工程类书籍，也有古代字画、诗词歌赋、人生哲学等。
办公桌上合着三本书：Peter Lydyard的《免疫学》、陈鼓应的《老子今注今译》和原版《Drug Delivery in Oncology》。这哪像企业家的办公室？我不由内心思忖：眼前这位寡言少语的总裁，每天在这中西合璧的书香墨气中博古通今，与古代潜心钻研的文人又有何异？
袁建栋办公书房一隅
弱冠志于学：我是谁？
公元1035年，北宋名相范仲淹捐出位于姑苏古城的宅地，奏准皇帝后建造府学。这个苏州历史最悠久的学堂便是苏州中学前身，袁建栋曾就读于这所老牌高中。
在志学时代，袁建栋的父母并没有花太多时间刻意引导他。但受八十年代“学好数理化，走遍天下都不怕”这句话的影响，袁建栋的爱好也主要是聚焦在与“数理化”相关的事情上，从一开始反复拆解钟表器械，再到自学大学教材。对于“卷积、弹道力学、干涉光学……”这些物理概念，少年袁建栋只能望文生义，但对于“化合、分解、置换……”等化学反应术语，袁建栋居然无师自通，因此他与化学结缘。
高二那年，袁建栋获得了全国奥林匹克化学竞赛一等奖，并在翌年被保送至北京大学化学系。来到北大后，袁建栋对少时未懂的知识意犹未尽，便常常去啃数学系的《吉米多维奇》习题集，去听物理系的相关课程，去生物系研习遗传学原理。多年之后，袁建栋相当感激这些多样化“脑经操”对他逻辑思维的训练及科学视野的开拓。
“我是谁？从哪里来？到哪里去？”是上世纪八十年代末九十年代初年轻人最爱思索的三个问题，袁建栋也不例外。康德、黑格尔、尼采，老子、庄子等哲学家的著作便成为了他精神上的慰藉，年仅20岁的袁建栋竟在寻求人生终极答案的过程中很快满头白发，“老袁”这一称呼随之而来。
“想太多就会焦虑。”老袁解释道。1993年，带着“出去找答案”的初衷，老袁选择赴美留学。这不仅让老袁亲身体会了西方崇尚"理性"思辨的文化特性，也进一步夯实了他数理化的科学根基。同时，中西方文化之间的互补性，促使老袁尝试用圆融的心态看世界。
在袁家老宅不远处的沧浪亭西边有一座赞祠，供奉着苏州的历代乡贤。每逢回国探亲，老袁必将前去拜谒，体会先贤们家国天下的情怀，并自我反省：能为国家做些什么？能为世界留下什么？
而立成于思：我能做什么？
在美国求学和工作近10年之后，不甘于一辈子为美国打工的老袁，选择了回国创业。创业之初，一没资金、二没生产场地，老袁仅靠技术转让和项目咨询的方式艰难维持公司运营。
2006年前后，老袁遇到了事业上的“贵人”——正大天晴研究院院长张喜全。一次南京开会期间，闲聊中张喜全得知老袁拥有化学合成的背景后，也向其道出了困扰团队多年的难题——恩替卡韦的合成。
恩替卡韦是当时国外已经批准的最有效的抗乙肝病毒药物，但由于合成难度大以及原研专利对合成工艺和路线的周密保护，在中国一直没有企业能够成功仿制，正大天晴努力多年之后也是没有结果。
出于对自己化学功底的自信和对核酸化学的了解，老袁一口答应帮助正大天晴开发这个当时国内制药行业公认的高难度项目。
回到苏州后，老袁带领公司仅有的几名实习生全力投入到恩替卡韦的研发中，不到半年时间便攻克了一系列的技术难关，利用原创的合成路线和工艺获得了高品质的恩替卡韦。
博瑞申请专利之后，将这项技术授权正大给天晴使用，使得后者的恩替卡韦仿制药很快在国内“首仿”上市，并迅速成为重磅炸弹级的产品。正大天晴母公司中国生物制药2017年财报显示该产品年销售额高达34亿元。同时这项技术也获得了中国药学会颁发的科技进步一等奖和2017年中国专利优秀奖。
不惑之年：我要做什么？
恩替卡韦的成功给了老袁一个启示：开发具有专利门槛和高技术壁垒的仿制药是一片大有可为的蓝海，不仅没有很激烈的竞争，同时又能打破垄断，造福买不起原研药的广大患者。厘清了思路方向后，老袁一头扎进了文献和专利中，开始搜寻这样的高难度项目。
一开始老袁把目光集中在多手性中心、多步骤合成的小分子药物上，先从奥司他韦、泊沙康唑和阿加曲班等具有4~5个手性中心、需要二十来步合成的化学药物起步，进而向难度更高、需要四五十步合成的磺达肝癸钠发起挑战，也攻克了堪称化药合成界“珠穆朗玛峰”的艾日布林。后者是一个抗癌药，有19个手性中心，原研的工艺路线需要62步合成。
在攻克了全合成领域的一个个难关之后，老袁又把目光转向了另外一个领域——发酵半合成药物。发酵半合成药物就是利用微生物发酵来生产药物中间体，然后再用化学合成的办法生产的药物。
发酵半合成领域的药物开发和生产存在更高的技术壁垒，包括微生物的育种、发酵、提取、纯化等工艺的开发和控制，以及针对结构复杂、稳定性差的发酵产物进行合成工艺开发，都有着极高的难度。
老袁带着他的团队从零开始，在短短的几年时间里，取得了多项突破，开发了卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、依维莫司、吡美莫司、达巴万星、奥利万星、非达米星、曲贝替定等一系列产品，博瑞生物也成为国内发酵半合成领域的新锐企业。
而后，老袁又把目光集中到了复杂的非生物大分子这个领域，像注射用纳米氧化铁制剂、高分子药物、多肽类药物等非传统的化学合成药物。以静脉注射用铁制剂为例，它需要用到涵盖无机化学，物理化学，胶体化学，纳米化学等传统药物化学和药学以外的跨学科知识，产品仅内控指标就有30余项。就这样，老袁几乎把所有的高技术壁垒的仿制药一网打尽。
在努力开发了这些高技术产品的同时，老袁敏锐地意识到只有将这些产品迅速产业化并最终开发成病人使用的制剂，才能够维持自身的竞争力并且站上价值链的最顶端。
于是，招兵买马、建立制药工厂、接受CFDA现场检查，申请GMP证书……在2013年首次通过FDA的cGMP认证后，博瑞又顺利通过了国内新版GMP、欧盟cGMP、日本PMDA和韩国KFDA的cGMP认证，并在2017年以“零缺陷”再度通过FDA检查。
多年来，博瑞一直在不断申请国际认可的DMF，获得主文件后，与合作伙伴共同开发了恩替卡韦片、泊沙康唑片、非达米星胶囊、吡美莫司乳膏、阿维莫泮胶囊这5个美国首仿；即将递交DMF的曲贝替定和蔗糖铁也将和客户合作开发申报制剂ANDA，有希望在美国抢得首仿；注射用卡泊芬净和注射用阿尼芬净已经在欧洲实现首家上市。
由此可见，博瑞生物的发展历程是从无到有的摸索进化。一方面是以制药“门外汉”的身份，从零开始帮助药企合成中间体，到建设原料药工厂、再到国际化的制剂厂商；另一方，在法规上狠下功夫，从构建药品生产质量管理体系、申办药品生产许可证、申报药品批准文号，进而到申请药品GMP认证，业务涉足药品研发、注册、生产全过程。
同时不难发现，老袁在关键时刻的决策帮博瑞打通了从中间体到原料到制剂的开发体系，踏出了一条以欧美客户为主、海外客户占80%的“博瑞模式”。
知天命前夕：还将做什么？
博瑞生物医药现有5家全资子公司，在苏州工业园区建成6000㎡研究院、3000㎡中试基地和12000㎡GMP制药工厂，在重庆建成2000㎡发酵研发中心，在泰兴建成占地30亩的制药前端生产基地，并新成立了博瑞香港公司作为海外孙公司的持股平台，且已经成立了美国、欧洲和东南亚的孙公司，初步完成了全球布局的架构搭建。
垂直整合后的博瑞生物，已成为涵盖研发、生产、销售全产业链的医药集团，已经将技术转让或服务了国内15家大中型制药企业（8家上市公司，包括恒瑞、华东医药等）；并与国际上排名前列的众多仿制药巨头建立了技术合作关系。
在采访的过程中，一位外国客户竖起拇指，“博瑞的产品质量是我们选择合作的首要原因，‘利益共享、风险共担’的合作模式让彼此没有后顾之忧，老袁中西结合的思维模式让双方的合作锦上添花。”
通过与国际一流制药企业的合作，老袁意识到博瑞如果想再上一个台阶，必须得在原创新药领域有所突破。再加上中国创新药开发迎来最好的时代，博瑞也没有理由袖手旁观。不过老袁并没有像眼下不少的新晋生物技术公司那样以做me too药的方式入手，而是从研发能改善药物的DMPK的原创技术为切入点，进而对接最新的靶点，从而实现创新药上的弯道超车。
为此，博瑞专门组建了药物研究院，并开发了一系列新型药物递送技术。比如可以媲美甚至超越ADC抗体偶联药物技术的高分子靶向偶联物技术，可用于化疗药物和小分子肿瘤免疫治疗药物的精准靶向递送，在不增加在全身系统的暴露量情况下，可以大幅增加药物在肿瘤里的暴露量，从而增加疗效降低毒副作用。又比如可定向释放的纳米囊泡给药技术，能够将siRNA、蛋白、多肽等无法跨膜运输的生物大分子有效地递送到目标组织的细胞内，从而将不具备成药性的生物大分子变成高活性的治疗药物。
目前博瑞已经有两个1.1类新药获得国内临床批件，老袁预期从今年开始，每年都会有更多新药申请临床，并且还会在欧洲和美国进行临床试验，力争早日服务全球患者。
采访后记
有人将“诗人的想像力、科学家的敏锐、哲学家的头脑、战略家的本领”列为新时代企业家必备的四大能力。在与老袁多次沟通中，笔者也体会到了这四种才华互相交织的魅力。
唐代高僧神秀说：“身是菩提树，心如明镜台，时时勤拂拭，勿使惹尘埃。”六组惠能大师回应道：“菩提本无树，明镜亦非台，本来无一物，何处惹尘埃。”对于两位高人的对话，老袁有别具一格的解释。他将八句话打乱进行排列组合，推荐给不同根器（注：佛教教义名词，指先天具有接受佛教之可能性）的人来体会。他给自己的组合是“菩提本无树，明镜亦非台，时时勤拂拭，勿使惹尘埃”：前两句是指“放下名利，放下自我”；后两句则强调“放下这一切之后，不意味着消极遁世，而是要更加勇猛精进。”
老袁在苏州木渎古镇的旺山上精心设计了盆景园，有做药人喜爱的红豆杉，有并称“岁寒三友”的松竹梅……傍山而建的半亩鱼塘，养殖了近万条不同品种的锦鲤鱼……这些，都是老袁的诗和远方。他告诉我，无论是创业还是打工，都需要找一点闲暇时光放飞自我，洗涤心灵。
即便是业务爱好，老袁在小圈里也玩出了门道。他这两年通过全基因组测序（GWAS）筛选配种的改良型锦鲤名品——一尾90部阪井大正在今年获得了第49回全日本总合锦鲤品评会大鱼总合优胜，日本首相安倍晋三亲自为他签发了奖状。
我一度十分困惑，老袁这番折腾，究竟是“不务正业”？还是在践行古代文人“游于艺”的生活方式？或许，正是因为每日在诗意的生活里，让心灵获得了自由，最终无论是科研上的创意还是业务上的构想，都会油然而生。
越来越多的国际药厂与博瑞建立了合作，一些海外客户也私底下称赞老袁的工作与生活方式很有趣。他们甚至推测，老袁看似“无为而治”的理念，或促使博瑞像Takeda（武田制药）一样，进入全球制药Top30。
当记者在采访最后跟老袁求证时，他并没有给出正面回答。“其实Top30也好，Top50也好，对我个人没有任何影响。做药就好比是一种修行，自度度他，利人利己而已。”
来源：医药魔方