名厨烹制 | 专谈吴昕博士：做好生物制药的助推器

创新是医药产业发展永恒的主题，近年来，在鼓励医药产业创新政策的持续推动下，我国创新药领域已迎来发展的春天。2018 年，诸多PD-1类药物获批上市，基因静默药物在多年的沉寂后也终于开花结果。然而，迫于竞价采购的压力，国内生物制药领域各类仿制药若要在激烈的市场竞争中胜出，还需要在研发生产的各个环节融入更多的创新元素。

作为基因组服务领域的全球供应商，“B村”客官金唯智在基因组研究和基因技术的应用方面深耕二十年，和诸多国际知名医药企业及研究机构建立了密切的合作关系，积累了丰富的服务经验。如何利用基因技术缩短新药研发周期，已成为众多生物制药领域的研究人员最为关切的问题。

新年伊始，金唯智中国区总经理吴昕博士接受了丁香园的专访，为您分享金唯智在创新药物研发服务中的一些认知和经验。

01

丁香园：免疫治疗是当前肿瘤治疗领域的研究热点，除了众所周知的 PD-1 类药物等免疫检查点抑制剂，还有哪些免疫治疗备受关注呢？

吴昕博士：2018 年，获得诺贝尔生理学或医学奖的两位科学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）与本庶佑（Tasuku Honjo），他们分别原创发现免疫检查点抑制剂分子CTLA-4 和PD-1。现在，基于CTLA-4 抑制剂、PD-1 抑制剂的免疫药物已获批上市，并已广为人知。免疫细胞过继治疗则是另一种免疫治疗手段，是指通过回输体外培养扩增的具有抗肿瘤活性的免疫效应细胞，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗肿瘤免疫反应的肿瘤治疗方法。

除此之外，基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或 RNA 疫苗，可称之为个性化肿瘤疫苗，其也已成为了一个新的关注方向。

免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法和肿瘤疫苗便是当前肿瘤免疫治疗领域研究和实践的三大主要方法。而帮助研究人员加快在免疫治疗领域的研究进展是我们金唯智很重要的一项服务。我们从 2015 年开始肿瘤新生抗原（neoantigen）检测的流程研发，2017 年下半年为全球科学家提供肿瘤新生抗原预测服务。对于鉴定候选新生抗原，我们采用了如下研究策略：

首先，通过 WES 检测到发生体细胞突变的肽段，提供 SomaticSNV/InDel 检测结果；然后，进一步根据肿瘤 RNA-seq 的结果，找出该位点有表达的基因；最后，对能与 HLA1 类分子相结合的肿瘤特异蛋白，可通过 netMHCpan 软件预测其抗原表位。利用上述任务的结果，将预测的候选肿瘤新生抗原信息提供给临床科学家用于下游疫苗合成。

02

丁香园：近年来，抗体药的研发处在高速增长期，抗体库技术是现阶段主要的研发手段。您能否简要介绍下抗体库技术的特点，以及抗体库技术在应用过程中的技术难点有哪些？

吴昕博士：抗体库技术结合了组合化学与基因工程，通过 PCR 克隆全套抗体重链和轻链可变区基因，并将它们重组到原核载体上，在大肠杆菌中直接表达有功能的抗体分子，再通过抗原筛选（噬菌体展示、酵母展示和核糖体展示技术等）得到与之结合的抗体分子。抗体库技术模拟了机体内生成抗体的重要环节，避免了杂交瘤与免疫的途径，省时省力，既扩大了筛选的容量，有利于获得高亲和力的抗体；又提高了筛选的效率，直接获得抗体基因，便于进一步优化改造。

抗体库技术经历了从天然抗体库、抗原倾向性抗体库（免疫抗体库）和半合成抗体库等生物来源的抗体库到现如今的全基因合成抗体库的转变。随着抗体数据库的完善、计算机图像建模和蛋白质结构预测等技术的发展，目前全合成抗体库几乎涵盖了所有的天然抗体信息，甚至可筛选到生物来源抗体库中不易得到的抗体，为新一代抗体研究奠定了基础。然而，靶点选择、抗体药物有效性和稳定性等仍然是现阶段抗体库技术应用过程中需要持续优化解决的问题。

近几年，抗体库和展示技术的结合已经成为靶点筛选、功能优化、亲和力成熟等开发流程中的重要手段。基于传统的抗体库技术，金唯智开发了 MutaGene Library® 平台，利用独特的抗体引物合成技术实现指定位点上氨基酸呈现的精准控制。通过将 CDR 区的每个氨基酸定制成任意种类和任意比例的组合，避免终止密码子和不必要的氨基酸，精准控制氨基酸分布并减少移码突变。利用密码子的简并性，避免冗余密码子的出现，降低文库理论容量的同时增加了文库多样性，最大程度保证了文库完整性，提高了最佳抗体的筛选成功率。

03

丁香园：一些药物研发企业开始尝试基于 DNA 编码化合物库进行药物筛选，您对这个技术怎么看？

吴昕博士：DNA 编码化合物库（DNA Encoded Compound Library，简称 DEL）的合成与筛选概念是美国 Scripps 研究院的 Sydney Brenner 和 Richard Lerner 于 1992 年提出，这项技术使得先导化合物的筛选变得更加快捷与高效。DEL 不同于传统的高通量筛选，在每个化合物的连接过程中都会同时连接一段 DNA 序列作为编码，从而实现独一无二的识别功能。通过这个方式，可以将大量化合物库存储在同一空间，当找到与靶点结合的化合物，通过测序其连接的 DNA 序列即可实现精准定位。

目前，DEL 作为新药筛选的一种强有力的工具，已经越来越被制药公司及科研院所所重视。DNA 编码化合物库的合成过程中，需要大量的 Headpiece、Primers 及 Tags 序列与化合物连接，作为独一无二的识别标签。金唯智拥有 9 年引物合成经验，合成通量充足，能够提供多种合成规格，并拥有严格的质量控制体系，能够高质高效地提供 DEL 引物合成服务。

04

丁香园：相比传统的筛选方式，在 DEL 的筛选过程采用高通量测序技术，其主要优势是什么？

吴昕博士：在 DEL 的筛选过程中，可采用高通量测序技术，通过对引物及 Tags 序列进行特异性扩增测序并分析，识别出连接化合物的 DNA 序列，从而快速从数亿级巨型化合物库中筛选出目标化合物，再通过生信分析获得化学反应单元的组成信息。由此可见，采用高通量技术，最明显的优势就是节省时间及人力成本，缩短生产周期。而药物研发的过程中，生产周期是市场竞争的一个决定性因素。

金唯智依托自己完善的高通量测序平台，可以为客户进行扩增子测序及生信分析服务，找出最佳匹配的化合物。对于针对 DEL 的高通量测序，我们推出的快速服务，预期在新一年里可以达到仅需两周就能交付结果。

另外，除了在 DEL 的药物筛选时可以用到高通量测序，在突变文库筛选时我们也会采用二代测序进行验证，也是可以很大程度上减少成本和人力。我们公司配备的完整的测序平台，和多个业务线的配合，能够最大程度的推进药物研发的进程。

05

丁香园：我们注意到，金唯智近期上线发布了试剂产品商城，请问这种从服务到产品的布局将为用户带来怎样的升级体验？

吴昕博士：生物技术已经成为生命科学领域的基本工具。生命科学领域的研究人员在日常工作中用到最多的就是测序合成的技术服务以及大量的试剂耗材。市场上产品众多，但产品和服务的订购通常是独立进行的，用户可能需要许多的账户进行采购、管理，这种方式既复杂又繁琐，浪费了科研工作者宝贵的研究时间。

作为研究人员的合作伙伴，金唯智已在行业内率先推出了电商化的在线订单系统和移动端，并且在数字化和信息化平台建设方面走在了行业前列。今年金唯智在电商化方向深入布局，切实根据用户需求成功推出试剂产品商城。现在平台已聚集金唯智自主研发的多种试剂产品以及持续更新的全球精选第三方产品。通过金唯智商城，用户除了可以一键完成基因测序、引物合成、编辑服务和分子生物学服务的订购外，还可快捷便利地完成研究工作的试剂采购。同时依托移动端 APP 以及小程序，方便终端用户管理订单，从而真正让生命科学研究更加高效率以及低成本。

新年致辞

一元复始，万象更新，在这辞旧迎新之际，我谨代表金唯智向生命科学领域的研究人员致以节日的问候和诚挚的祝福。衷心感谢您对于金唯智的信任和支持，真诚希望我们所做的努力对您的研究和探索有所助力，希望您的梦想能在金唯智的帮助下完满实现。

2018 年，得益于您的支持和认可，金唯智维持了稳健快速的增长。在成为纳斯达克上市公司 Brooks Automation 的一部分以后，金唯智未来在生命科学领域将得到更多的助力，发展将更为迅速，也希望能为您提供更好的「从样品到结果」的整体解决方案。

衷心祝愿您及您的家人：工作、生活、学习，和谐美好，平安喜乐！

—金唯智中国区总经理 吴昕

来源：金唯智生物科技

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