名厨烹制 | 开拓药业童友之：十年磨一剑，黎明破晓时
2020年4月26日，B村客官开拓药业通过港交所聆讯，上市在即。回望十年前，开拓落户B村伊始，还只是一家致力于小分子抗癌药研发的“单药”公司。而今，这位客官走出了自己独特的新药研发之路，在加速推动“明星项目”抗癌药物普克鲁胺开发的同时，也不断丰富产品管线。近日，开拓药业董事长兼CEO童友之博士接受采访，请跟随小二的步伐重走开拓十年磨一剑的创业之路！
2009年3月，开拓药业正式成立，致力于小分子抗癌药的研发。彼时，在中国做创新药研发的公司并不多。由于资本市场对新药研发几乎不感兴趣，开拓药业过了五六年苦日子，很长一段时间几乎是一家“单药”公司。
不过，这种困境在2015年之后迎来了转折。随着中国新药研发大环境的整体改善，手握“明星项目”抗癌药物普克鲁胺的开拓药业获得了越来越多投资者的青睐，公司在加快推动普克鲁胺开发的同时，也开始不断丰富产品管线。
经过过去5年的快速发展，开拓药业目前已有5个产品在临床开发阶段并在中美开展多项I-III期临床试验，包括第二代雄激素受体（AR）拮抗剂普克鲁胺（GT0918）、外用雄激素受体拮抗剂福瑞他恩（KX-826）、血管生成抑制剂ALK-1全人源性单克隆抗体（GT90001）、mTOR激酶抑制剂迪拓赛替（GT0486）以及Hedgehog/SMO抑制剂（GT1708F）。此外，公司的研发管线还包括处于临床前开发阶段的雄激素受体降解剂（AR-Degrader）、c-Myc抑制剂和IDO抑制剂等。
回望过去的十余年，童友之说：“经过不断反思、学习，开拓走出了自己独特的新药研发之路，在疾病领域，以癌症和雄激素受体（AR）相关疾病为核心；在靶点方面，围绕AR形成优质临床项目群。在从‘单药’公司变成‘多品种’企业的过程中，时代给了开拓机遇，开拓也抓住了机会。”
下一个10年，开拓药业将如何发展？童友之定了一个目标：成为一家创新全产业链的闭环的公司。除了进一步提升研发实力，努力达到国际领先水平，在临床开发、生产和营销等各个环节也能实现自给自足。这一目标的实现离不开资金的支持，为此，开拓药业在2019年12月31日已正式向港交所递交IPO申请，并于2020年4月26日获得港交所聆讯。
童友之说：“募集资金伴随着新药研发的整个过程。开拓药业决定赴港上市是希望公司能够与适合自身发展需求的资本平台更好地衔接，从而使公司能够尽快推动药物上市，产生正现金流，进而孵化更多的新药项目。公司的使命是研发的创新药物能成为在国际上被认可的临床方案，解决癌症、脂溢性脱发等多个治疗领域未满足的大需求，最终开拓会成为一家造福全人类的生物制药领军企业。”
中国新药研发“白纸期”，创办开拓药业
2009年成立的开拓药业是典型的“海归创业”，创始人童友之博士有着近20年的旅美经历。
在北大化学系获得本科和硕士学位的童友之于1990年前往美国，1997年在康奈尔大学/斯隆凯特林癌症中心获得药理学博士学位，随后进行博士后研究；1999年至2001年，在阿尔伯特·爱因斯坦医学院担任助理教授。
他说：“从1980年开始在北大读化学专业，到后来在美国转向生物医药，我在科研领域打磨了近20年，所做的工作基本都与肿瘤药相关。我的内心也一直埋藏着一颗做药的种子，而要想真正把药做成，必须进入产业界。”
2002年，童友之迎来了一个机遇，他的系主任创办了一家名为Angion Biomedica的新药研发创业公司，并邀请他担任副总裁，负责公司的运营。作为Angion的实际运作人，童友之主导了找资源、立项、做临床前研究、IND申报以及开展临床试验等一系列的工作，真正掌握了如何从零开始做一家新药研发公司。他说：“在美国2002-2008的6年对我的职业生涯非常有意义，Angion的工作经历让我积累了宝贵的创业经验。”
童友之萌生离开Angion的念头出现在2007年。那一年，因父亲罹患前列腺癌，他回国长待了一阵子，感受到了中国巨大的变化。
“那时候就有一种强烈的感觉，是时候回来做自己的事业了。”
2008年，童友之辞职回国。而此时，在中国做新药研发的公司并不多。
童友之第一次在国内正式介绍他的创业方案是在苏州生物纳米科技园（现苏州生物医药产业园）举办的第一届ChinaBio创业投资论坛上。据他描述，路演在图书馆一个很小的房间进行，共8家代表谈了各自的新药研发项目，最终，评委给他的项目颁了一个“Most Promising Company Award”。
拿到该奖后，童友之将他的公司落户在苏州生物纳米科技园。2009年3月，开拓药业正式成立。
十年磨一剑，成就“明星项目”普克鲁胺
第二代雄激素受体（AR）拮抗剂普克鲁胺（GT0918）是开拓药业的第一个项目。谈及创立之初选择该项目的原因，童友之说：“2009年时，想在国内做出First-in-Class的药物几乎不可能，因此，我们希望通过借鉴美国处于临床开发中后期的项目做成me-too或me-better。普克鲁胺对标的是当时正在美国开展II期临床研究、用于治疗前列腺癌的第二代AR拮抗剂恩扎卢胺。”
普克鲁胺是基于恩扎卢胺的核心结构、采用基于靶蛋白晶体结构的计算机辅助设计并反复优化得到的新型化合物，其化学结构较恩扎卢胺有了多处改变，从而改善了分子溶解度和药代动力学性质，可避免药物过度蓄积，进而可能消除恩扎卢胺在临床上显露的中枢神经和其它副作用。
2013年末，童友之带领团队完成了普克鲁胺的临床前研究，并向江苏省药监局递交了临床试验申请，14个月后，开拓获得了中国I-III期临床试验大批件。2015年6月，普克鲁胺正式在中国开始临床研究。同年8月，开拓取得美国FDA关于开展I-II期临床试验的批准。
目前，普克鲁胺单药用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）二线治疗的中国III期临床试验正在进行，计划今年提交NDA上市申请，美国的II期临床试验在同步进行中。此外，普克鲁胺联合阿比特龙（能阻断雄激素合成，和泼尼松联用治疗mCRPC）进行mCRPC一线治疗的中国III期临床试验也正在开展。
对于普克鲁胺的前景预期，童友之表示，相比恩扎卢胺，普克鲁胺不仅改善了分子溶解度、药代动力学性质和安全性，靶向活性也更高，更重要的是，其在更有效地抑制AR的基础上，还具有诱导AR表达下调的药理作用，是一个拥有独特双重作用机制的AR拮抗剂。由于AR过度表达和突变是前列腺癌细胞对恩扎卢胺以及阿比特龙治疗产生耐药性的主要机制，因此，普克鲁胺有望通过下调AR蛋白的表达克服前列腺癌细胞对这些药物的抵抗性，成为治疗mCRPC更有效、安全的二代AR拮抗剂。综合这些因素，普克鲁胺如果成功上市，将是首款本土创新药企自主研发的治疗晚期前列腺癌的重磅产品。
由于前列腺癌是个大癌种，2018年全球预计有120多万新增病例，在男性中发病率位列第二，仅次于肺癌，并且这类癌症的治疗具有用药时间长、可用药物有限等特点，因此，有非常大的市场空间可供普克鲁胺探索。据开拓药业招股书披露，有分析称2018年至2023年全球前列腺癌药物市值年增长率达到8.7%，到2023年市场规模将达近180亿美元，同期的中国市场规模有望超过120亿元。此外，普克鲁胺针对转移性乳腺癌适应症联合用药的Ic期临床试验正在进行中，这也是前列腺癌之外非常值得期待的一个市场。
值得一提的是，由于恩扎卢胺2019年11月已在中国获批，普克鲁胺可能很快会在中国市场与其正面竞争。对此，童友之表示，尽管临床前和临床研究开拓都获得了较好的研究结果，但鉴于价格在中国市场中的重要影响，开拓会在支付上以患者为中心，让更多有需要的中国患者能够得到普克鲁胺的治疗。他还指出，恩扎卢胺率先在中国上市会对市场就第二代AR拮抗剂的应用起到一定的教育作用，从而便于普克鲁胺上市后的推广。
抓住关键机遇，多品种研发齐头并进
除了普克鲁胺，目前开拓药业还有其它4个产品在临床开发阶段，包括外用雄激素受体拮抗剂福瑞他恩（KX-826）、血管生成抑制剂ALK-1全人源性单克隆抗体（GT90001）、mTOR激酶抑制剂迪拓赛替（GT0486）以及Hedgehog/SMO抑制剂(GT1708F)。此外，公司的研发管线还包括处于临床前开发阶段的雄激素受体降解剂（AR-Degrader）、c-Myc抑制剂和IDO抑制剂等。
开拓药业研发管线
据童友之介绍，开拓药业真正开始大规模扩充研发管线是在2015年，那一年，公司的领先项目普克鲁胺的研发取得了阶段性成功，在中美均获批临床；同时，公司获得了来自专注于健康产业的弘晖资本1000万美元的投资。
“随着公司各方面状况越来越好以及投资机构对新药研发的热情攀升，我认为，应该抓住机遇，同时推动多个项目研发。”他说。
2015年至2019年是开拓药业加速发展的关键时期。除了加快普克鲁胺、福瑞他恩、迪拓赛替这些已有项目的开发，公司还启动了新的自主研发项目，如基于PROTAC技术的雄激素受体降解剂、IDO抑制剂等；此外，在此期间，开拓药业还从外部引进了多个项目，包括辉瑞的ALK-1全人源性单克隆抗体、苏州云轩医药的Hedgehog/SMO抑制剂以及北京大学的c-Myc抑制剂。
关于开拓药业建立产品管线的总体策略，童友之总结了两个主轴。首先，以疾病领域来看，癌症是一大核心，目前有7个在研项目涉及癌症适应症，包括前列腺癌、乳腺癌、肝癌、血液肿瘤等多个癌种。其次，以靶点来看，雄激素受体（AR）是主攻方向。
目前开拓药业160多人的团队中，约有100人在做研发。童友之强调，研发是创新药公司发展的生命线，开拓药业始终坚持以自主研发为主，即便是外部引进项目，大多数也是在非常早期的先导化合物（Lead Compound） 的阶段就引入了，之后通过自主研发将其升级成为候选药物（Candidate）。
对于主攻小分子药物研发的开拓为什么从辉瑞引进治疗肝癌的ALK-1单抗，童友之解释说：一方面，类似辉瑞这类管线中在研项目比较多的大型制药公司，将一些早期项目授权给本土企业也是常见的新药开发合作模式，辉瑞在众多中国创新药企中选择开拓药业也是代表了对开拓研发能力的认可。另一方面，未来小分子药物与大分子联用是必然的趋势，开拓希望借助ALK-1单抗这一项目为开展大分子生物药研发积攒经验。
下一个10年，做更难的研发
开拓药业下一个10年将如何走? 第一步：赴港上市。
2019年12月31日，开拓药业正式向港交所递交IPO申请。对于为何做出这一决定，童友之表示：“开拓一路走来并不是真正意义上大基金的宠儿，最苦的时候是自己拿钱装修、买试剂、招人，买美国的二手仪器随身带回国。尽管这几年在融资方面有所好转，但随着项目越来越多，公司必然需要与资本市场有更好地衔接。因此，我们希望能够有一个更合适的资本平台，更好地推动公司的持续发展。”
对于未来10年的具体目标和发展策略，童友之明确了3点：
首先，有产品上市。目前，普克鲁胺有两项III期临床试验正在中国进行，公司会在不久的将来实现上市产品“从无到有”的突破。随着产品上市，可为公司带来更多的资金以扩充产品管线，推进创新药物的研发，为患者提供更优的用药方案。
其次，做更难的研发。随着公司的抗风险能力越来越强，童友之认为，项目应该越做越难，更多地针对像c-Myc一样高难度的靶点进行研发。他解释说：“由于c-Myc是天然无序蛋白，缺乏可以利用的药物识别位点，目前，全球尚无公司针对这一靶点成功开发出药物。未来，相比风险较低、成药性较高的靶点，我希望开拓针对这些风险高的靶点能够有更多的布局。只有这样，才有机会开发出first-in-class的创新药物，成为在国际上研发水平顶尖的公司。”
第三，做一家创新全产业链的闭环公司。这包含创新研发，创新生产，创新营销。童友之认为，想要提高公司的抗风险能力，除了要保证研发方面的核心竞争力，还需要在生产和商业化方面拥有一定的实力。在生产方面，开拓药业已建造自有制剂生产基地，总占地面积约为20000平方米，在2020年正式投入使用；此外，公司计划在浙江建设原料药的生产基地。在营销方面，开拓已经建立了营销先头部队，并很快建立自主的全平台商业运营团队。
过去10年, 开拓深耕雄激素受体(AR)、ALK-1等靶点, 在前列腺癌、乳腺癌、肝癌等大癌种,在脂溢性脱发、痤疮等大市场研究出创新疗法, 在中美都取得了成绩。未来10年, 开拓将继续立足中美市场, 开发出多种单药和联用的创新疗法, 成为对有巨大且未被满足需求的疾病进行有效治疗的全球性领导企业。
本文来源：医药魔方
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