名厨烹制 | 杨建新：从CMO视角看未来5-10年国内临床开发的挑战！

“千金难寻CMO”在国内外生物医药行业已经不是什么秘密。卓越的CMO身上应该具备哪些特质？国内外CMO的定义和需求有何差异？CMO在药物研发过程中又扮演着什么样的角色？近日，B村客官基石药业首席医学官接受媒体采访，对上述问题一一解答。

杨建新博士，基石药业首席医学官

CMO：生物制药公司的把脉人

2015年，麦肯锡公司高级合伙人Edd Fleming对CMO进行了阐述：“对于医药公司而言，CMO有两个关键的职能，一是将患者的声音传递至公司最高层，另一个便是代表公司对外活动。”一般情况下，国外CMO的主要工作内容可以概括为：把控产品管线开发、调整产品研发策略、沟通KOL（关键意见领袖，Key Opinion Leader）。因此CMO不仅要有深厚的科学背景，还要有丰富的临床经验。

说到国内临床研发领军的CMO，拥有超过25年的学术科研及生物制药研发的资深经验，从基础研究到临床开发阶段身经百战的杨建新博士是重要一员。杨建新现任基石药业首席医学官，带头组建了基石临床开发与注册事务团队，领导十余个肿瘤项目的临床开发工作。

大型跨国药企的CMO的角色与中小型的生物技术公司CMO的职责是不完全相同的。前者主要是公司产品策略与市场需求的结合。后者主要是领导药物临床开发和成功上市。

国外药企的CMO 大多是由临床医生转变而来。在国外，医生不仅享有优越的待遇还拥有极高的社会地位，因此临床医生转型进入药企担任CMO的意愿并不是很强烈，这也是国外CMO紧缺的一大重要原因。

国外CMO紧缺由来已久，而国内生物制药公司对CMO人才需求陡增的现象在近5年也变得愈演愈烈。究其原因，一方面是人才积累的欠缺，另一方面是需求的急剧增加。

杨建新认为，中国药企CMO首先必须要有广阔的全球视野，同时也必须对中国国情、文化及临床试验环境和国内治疗领域的实践要非常熟悉；

第二，CMO既要熟悉整个临床开发策略，又要有实战经验，可以从宏观到微观都能够帮助到临床研究团队；

最后，临床研究也是复杂而严肃的科学探索，深厚的科学研究背景和经验，对CMO开展工作会有很大的助力。所以优秀的CMO常常具有临床医学与基础研究的双重背景。

杨建新坦言，CMO的工作是非常繁复且如履薄冰的，卓越的CMO同时还需要为公司产品线出谋划策。所以，大到产品的策略方针制定，小到项目临床试验数据都CMO需要把关。为了公司产品能够成功上市，CMO必须看得更远，在保持独立性和权威性的同时为所有关键项目决策把脉，甚至在必要的时候按下暂停键。

在国内，一位卓越的CMO不仅要对公司所有产品的开发策略负责，对临床试验设计方案进行把控，还要对临床试验的执行进行统筹策划。就以临床设计方案来说，项目临床试验设计需要与PI进行深入探讨。在这一过程中，CMO和PI所站的角度其实有时并不完全相同，需要反复交流沟通。PI可能会希望在临床试验中加入更多探索性研究，如生物标记物等，但这些探索性试验会增加试验操作的难度和复杂性，增加研究费用。因此，CMO要将产品及公司利益作为重要的试验设计考量，同时尊重PI的建议。

此外，国内CMO还要熟悉政策、投融资、营销等领域，与管理团队一起推动公司的发展。

未来5-10年我国临床试验面临的挑战

近年来，随着药品集采的加速推进，仿制药价格大幅下降，我国医药市场格局正在加速变化。前些年，me-too/fast follow策略成为众多药企和生物公司新药开发广为应用的路径。尽管这是药品开发的一条捷径，然而终归不是长久之计，我国生物医药企业最终还是要走一条属于自己的原创新药开发之路。

杨建新介绍到，目前国内处于第一梯队的生物制药公司在临床试验的质量方面已经与国际接轨，但我国临床试验设计的整体水平、转化医学的推广以及临床资源利用程度，这些或许将决定未来5-10年我国创新药的发展水平。

“我觉得中国下一步要做first-in-class药物最大的挑战在于临床试验设计和商业回报。我国的临床试验设计水平、资本的抗风险能力以及创新药的市场前景有待检验。”杨建新强调。

转化医学的推广，是让杨建新担忧的第二个临床开发难点。

此前，写意君在采访肖瑞平教授时了解到，2003年，NIH首先意识到想要解决人类健康问题，其中一个关键在于基础研究发现转化为临床实践。然而，我国的转化医学工作迟迟难以落地。杨建新在日常工作中看到了转化医学发展的痛点：样本采集困难、病人配合度低、检测成本高。从样本库的质量安全控制到信息化资源整合与共享，国内与国外存在较大差距。

更加值得关注的是，我国临床资源利用度较低。针对这一问题，杨建新表示：“我国临床资源利用度不高，且竞争激烈。虽然病人数量不少，但能够做到创新且高质的临床试验却寥寥无几。”

以PD-1为例，2019年底，CRI在《Nature》上发表了一篇PD-1、PD-L1的临床研究综述，从试验数量、作用靶点、肿瘤类型及患者招募情况等方面全面归纳总结了目前PD-1/PD-L1免疫抑制剂的临床试验概况。文中指出，PD-1/PD-L1与化疗药物等的联合治疗临床试验高达1716项，涉及240个不同的靶点。而中国临床研究的一大特点是一个有学术影响力的 PI往往承接多个重复性临床试验，对此，陆舜教授称之为“能者多劳”。

如今国内上市的 PD-1/PD-L1 的产品有8款。PD-1/PD-L1的临床试验更是遍地开花，基石药业的核心产品PD-L1抑制剂CS1001又该如何打动PI ？杨建新认为，大的PI最看重的还是药物疗效和试验设计。当下PD-1/PD-L1 研发同质化严重，临床试验设计没有亮点很难吸引PI的关注。如何做到后来者居上？杨建新给出的答案是快速布局大适应症。

与一些大型跨国药企有所不同，基石药业针对当前中国高发，且存在巨大未满足需求的癌种进行开发，如肺癌、胃癌、食管癌、肝癌和结直肠癌。同时，针对罕见、难治癌种的治疗空白进行临床开发，目前CS1001已有6项注册性试验在顺利推进中。“基石药业的PD-L1进入临床的时候在国内PD-1/PD-L1 的产品中仅排名第12位，但我们凭借肺癌这一大适应症，有望成功跻身肺癌治疗领域的第一梯队。”杨建新对此很是自豪。

如今，基石药业已经打造了一支具备国际水准，近200人的临床开发团队，且成员大多曾为多个国际最畅销肿瘤药物的临床开发做出过贡献。

基石药业临床研究团队

基石药业的临床开发策略

基石药业已经在中国及全球范围开展了30项临床试验，其中15项进入注册性研究阶段。如此快速的临床开发进展，得益于基石高质量的临床方案设计。杨建新跟写意君分享了基石药业临床开发的两大秘诀：颠覆传统的临床试验模式、大胆丰富的联合治疗策略。

基石药业在成立初期便洞见中国创新药的发展长期掣肘于临床开发。为了加快产品上市的速度，基石药业颠覆了传统的临床试验模式。

基石药业临床开发模式

2019年6月，基石药业宣布与拜耳公司达成全球临床合作。双方将共同评估旗下肿瘤免疫药物PD-L1单抗CS1001 联合口服多激酶抑制剂瑞戈非尼（以VEGFR、FGFR、CSF1R等为作用靶点）治疗含胃癌在内的多种癌症的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗肿瘤疗效。

联合用药的愿望虽然美好，但这背后仍充满了挑战。杨建新科学严谨地谈到，如何让联合用药产生1+1>2的效果需要考虑的因素还有很多，最为重要的就是联合用药的安全性问题。联合用药时，临床上是否出现一些预想不到的毒副作用？药物的联合用药的剂量是多少？以及如何评价联合用药的疗效都是需要认真考量的。

站在CMO高度， 杨建新为基石药业的每款产品量身定制了一套临床开发策略。I期临床研究阶段，在确定药物的安全性、剂量以及给药方式等的基础上，杨建新会带领团队针对疗效显著、存在临床治疗需求的适应症迅速进行疗效方面进一步的探索，第一时间做好注册临床研究的准备工作。因此，往往3年多才能走完的临床试验，基石药业甚至能够缩短至少6个月。

药物联合治疗是基石药业临床开发的一大策略。当前，基石药业以肿瘤免疫治疗联合疗法为核心，打造了一条包括15种肿瘤候选药物组成的丰富产品管线，这为基石药业独特的临床开发策略提供了多种可能。依托丰富的产品管线，公司可同步实现单药或者联合用药的布局，且取得了不错的成果。

写在最后

三年多时间，在确保高质量的前提下，基石已经把五个产品（包含三个合作产品）推进到关键性注册试验阶段。截止目前，基石药业已经在大中华区完成了两个药物（ivosidenib和avapritinib）的四个NDA的成功递交。接下来，另外两款重磅药物RET抑制剂Pralsetinib和CS1001各自在非小细胞肺癌的注册研究也会相继公布研究结果。杨建新对基石药业的未来充满信心。

在杨建新看来，生物制药公司竞争日趋激烈，想要更上一层楼可以适当借力国外大型制药公司。正所谓“鸟随鸾凤飞腾远，人伴贤良品自高”。对于国内一些创新制药公司而言，打开国际市场似乎很难，聪明一点的药企会选择与跨国公司合作，推销自己的项目，提高国际市场占有率。而能够吸引跨国公司兴趣的前提是，项目本身足够优秀。

作为首席医学官，杨建新接下来的任务便是把基石药业处于临床阶段的产品，持续高质量、高速地往前推进，保持并开拓全球战略合作伙伴，最终惠及中国乃至全球癌症患者，以切实的治疗效果，迅速实现产品价值。

本文来源：同写意

撰文：子衿&圆宝君

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