B村全席 | 从跟跑到领跑，看百济神州如何迈入“第二次研发浪潮”？
The following article is from 研发客 Author 程昊红
与百济神州高级副总裁、全球研究和亚太临床开发负责人汪来博士连线访谈时，北京正在等待一场事先渲染的大暴雨。
过去近一年时间中，百济神州已先后有两款自主研发产品上市，最近，其第三款自主研发药物PARP抑制剂帕米帕利也已递交上市申请，被纳入了优先审评。可以说，百济神州研发的第一批重磅产品俨然进入上市的收获期。
前不久，汪来在一次会议上提出，百济神州即将迈入“第二次研发浪潮”。这一概念在他的脑海中酝酿了两三年，如今，时机似乎已经到了。
“第二次浪潮”
在汪来看来，在百济神州发展的第一个十年中，首要的主题是生存，而第二次浪潮的主题则是成长。二者的差异主要体现在两个方面：
第一，从跟跑到领跑，赢得更多的全球优势。百济神州第一波浪潮中主要的产品是PD-1抑制剂替雷利珠单抗、BTK抑制剂泽布替尼和PARP抑制剂帕米帕利。替雷利珠单抗大约是全球第五或者第六个进入临床的PD-1单抗，泽布替尼是全球第五个进入临床的BTK抑制剂，帕米帕利是全球第六个进入临床的PARP抑制剂。虽然这些产品各有差异化竞争力，但仍然属于快速跟进的靶点，还停留在跟跑的阶段。汪来介绍，在第二波浪潮中，百济神州希望渐渐从跟跑变成领跑，一些项目不仅能够做到中国领先，也渐渐能在全球赢得领先优势。
扩张与聚焦
当然，产品线的扩张并不是盲目的过程。汪来强调，管线拓展的同时，战略关键点依然是聚焦，必须聚焦到关键的领域、关键的项目，而不是一口气把摊子铺开，导致在关键领域和项目上无法充分发力。
据汪来介绍，百济神州的一大研发重点始终是肿瘤治疗领域，而在这个广泛的领域中，也有明确的聚焦点。
其一是肿瘤免疫治疗，因为肿瘤免疫真正意义上为患者带来了治愈、根治的希望，也会在相当长的一段时期中，成为肿瘤领域的主要治疗思路；第二，血液肿瘤领域，聚焦于B细胞淋巴瘤，比如前一阶段的BTK抑制剂项目，以及第二波浪潮中的Bcl-2抑制剂等项目，均是靶向于B细胞淋巴瘤的药物，后续可能也会进一步拓展到中国比较高发的血液肿瘤，如急性髓性白血病（AML）；第三，中国高发的癌症，比如现有管线中已有很多产品围绕着肝癌、胃癌、食管癌以及肺癌一类瘤种，而这也是包括百济神州在内，很多中国公司关注的方向。
同样值得注意的是，百济神州最近与Assembly Biosciences达成一项合作，引入了3款乙肝治疗药物ABI-H0731、ABI-H2158及ABI-H3733在中国独家开发和商业化权利。这意味着，百济神州的关注点已经不再局限于肿瘤。
百济神州在肿瘤之外的扩展方向之一是免疫学及炎症领域。在免疫学领域，由于其中许多机理与肿瘤免疫领域相通，迈向免疫学似乎是顺其自然的一步，目前公司已有免疫学方面的一些药物在研发过程当中。而通过最近引入的项目，肝炎和抗病毒领域成为百济神州第二个扩展方向。汪来解释道，中国是肝炎大国，肝炎高发带来了很多肝病的问题，尤其是乙肝患者仍然无法实现根治，巨大的未被满足的临床需求是百济神州进入这个领域的重要原因。
而除了在布局上的聚焦，在百济神州，内部立项的另一个必要标准是科学与创新性。汪来表示，在临床前的阶段，团队会细致认真探索靶点的科学性，不仅通过论文和研究数据，也会开展很多内部的试验与论证，以验证这些靶点是否符合标准。“只有当团队能够充分相信它背后的科学的情况下，才会进行立项。”
实际上，在产品管线拓展的过程中，百济神州走的是内部研发与外部引入“两条腿走路”的模式。综合看来，百济神州已上市的6个药物中有2个为公司自主研发，其余4个包括和原新基以及安进合作的产品，预计到明年年底前还可能推动5款药物上市。目前在商业管线中，引入产品占比较高。而在临床管线上，百济神州已经推动11款由内部自主研发的产品进入临床，占整体临床管线的1/3。
从研发模式来讲，引入是百济神州发展过程中重要的一步，但在汪来的展望中，随着百济神州临床前团队的成长、可承担的临床前项目增多，5年后，百济神州管线中由内部团队自主研发的项目可能会超过50%。
谁是下一个重磅？
百济神州的早期临床管线中已有28个产品，对这些产品的推动必然会有阶段性的侧重，首要推动的项目自然也是目前最被看好的。
汪来详细介绍了几个代表性的项目特点和开发计划。在自主研发的产品中，TIGIT 单抗BGB-A1217将很快进入到注册性临床试验阶段。在不久前的ASCO大会上，罗氏汇报了其TIGIT单抗联合PD-L1在非小细胞肺癌中的积极数据，TIGIT也由此成为今年来最火的靶点。BGB-A1217的特点是具有完整的Fc功能，并已经找到了临床联合PD-1单抗的Ⅱ期推荐剂量，而这是该靶点领域非常重要的两个竞争点。全球TIGIT领域中，目前仅有3款药物符合这两点，BGB-A1217是其中之一，其余两个产品分别来自罗氏和默沙东。
第二款产品是OX40激动剂抗体BGB-A445，该产品正在剂量爬坡研究中，即将启动与替雷利珠单抗联用的临床试验。OX40是比较热门的肿瘤免疫靶点，相较其他同类产品，BGB-A445的特点是不阻断OX40与受体OX40L的结合，OX40L为抗原递呈细胞。因此单药即可能看到疗效。百济神州在临床前的一系列实验当中，已看到BGB-A445单药在一些动物模型中的疗效甚至有超越PD-1单抗的潜能。
第三款是Bcl-2抑制剂BGB-11417，正在进行Ⅰ期剂量爬坡研究。BGB-11417具有更高的生物学活性，是已上市的第一款Bcl-2抑制剂Venetoclax近30倍。高活性的特点让BGB-11417有可能不仅在血液肿瘤中有效，也能应用到实体肿瘤治疗中。未来百济神州计划推动BGB-11417联合泽布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、联合Vidaza（维达莎）治疗AML的临床研究，还可能探索乳腺癌等实体瘤适应症。
此外，还有一款即将步入临床阶段的HPK1抑制剂BGB-15025，这是百济神州自主研发的一款具有全球首创潜力的产品。HPK1可磷酸化SLP-76蛋白，从而导致SLP-76的泛素化和降解，进而抑制TCR细胞通路。据介绍，BGB-15025通过抑制HPK1，维持TCR信号通路的激活。
而在通过合作引入的药物中，百济神州目前重点推动的项目包括3款产品。一是与安进合作的KRAS抑制剂AMG510，KRAS本身是非常重要的靶点，AMG510在临床试验中已经显示出不错的疗效，公司下一步重点是进一步推动现有临床研究。
另一款是与Mirati合作的多激酶抑制剂sitravatinib。Sitravatinib的靶点包括VEGFR、TAM 家族激酶Axl、Mer和Tyro3。对AXL的抑制，能够让肿瘤的免疫抑制环境变成应答状态。Mirati开展的sitravatinib联合PD-1的临床研究中，在PD-1单抗治疗失败的非小细胞肺癌以及膀胱癌患者中已看到不错的疗效。百济神州也在不同瘤种中开展了sitravatinb联合替雷利珠单抗的研究，预计不久的将来可能启动Ⅲ期注册临床试验。
另外是与Zymeworks合作的Her2双抗ZW25。ZW25在不同Her2表达的肿瘤里显示出良好的抗肿瘤活性。目前，针对ZW25，已有两个注册性临床试验在计划中，分别为二线治疗Her2阳性胆管癌的注册临床；联合化疗一线治疗Her2阳性胃癌的Ⅲ期临床。
可以看出，百济神州早期临床管线中很多研究是联合两款核心产品泽布替尼和替雷利珠单抗展开。新管线是围绕已有核心的补充，抑或本身也可能成为新的基石和核心，这是非常值得思考的问题。
汪来表示，从免疫肿瘤来说，短期内，PD-1单抗作为肿瘤免疫治疗基石的地位难以撼动，所以后续很多治疗方案很大可能是联用PD-1单抗，特别是在实体瘤当中。但他认为，公司早期管线中的一系列产品依然具备成为新的核心的潜力。比如，TIGIT单抗联合PD-1/L1有可能成为PD-L1阳性肺癌治疗的金标准。
而血液肿瘤的情况则另当别论。不同的血液瘤种各有较为基石的治疗方案，比如在B细胞淋巴瘤当中，BTK抑制剂是一个基石，特别是在CLL，BTK抑制剂联合Bcl-2抑制剂会是一个很好的选择；而针对AML，维达莎联合Bcl-2抑制剂则有可能成为后续的一项基石疗法。
“在前十年的积累中，我们已经做出了自己的一些基石性药物，而后面这些产品可能是在基石之上再塑造新的基石性疗法，也有可能是在一些不同领域产生新的基石性药物。但目前来说，我们管线中更多的还是和前面这些药物开展联合用药的探索。”
保持高效运转的策略
一家公司从初创到逐渐壮大的过程，或多或少要经历“成长的烦恼”。随着公司的规模扩大，加之研发策略有所调整，百济神州也面临着管理体系逐渐庞大、复杂化后，如何保持高效快速运转的问题。
对此，百济神州的应对方式之一是对团队的调整。
据汪来介绍，对于临床前团队，首先是规模上将有较大的拓展。公司在北京昌平研发中心的临床前团队已经在过去18个月中，从100～200人的规模扩展到超过350人，此外，在上海外高桥的新研发中心正在建设，预计到今年底，整个临床前团队将会拓展到650余人。
另一方面是在人员架构上的一系列调整。目前，公司临床前的团队主要有四大功能部门，分别是化学药、生物药、生物学和转化医学。此外，公司在临床前引入了产品组合管理的系统。整个临床前团队的管理体系简洁、扁平，几大核心职能如同齿轮环环相扣，前后衔接，这为临床前研发团队带来了更高效的管理模式。
百济神州的临床团队也在快速扩张中。目前，公司全球临床团队超过1300人，包括在中国的近800人，美国近500人，以及分布在欧洲、澳大利亚的近一百人，这保证了百济神州有能力开展非常广泛的、全球性的临床试验。且过去数年中，百济神州逐步将主要的临床试验交由自己的团队推进，以此加强对试验的质量把控，保证更高的效率，也可以降低总体的成本。
下一个十年
过去十年，不仅是百济神州的奠基十年，对于整个中国生物制药行业而言，也可谓是从零到一、从无到有的十年。访谈中，汪来同样表达了这样的观点：“通过前面十年的努力，中国整个创新药行业从新药的布局、人才的培养、公司的建立、资金的涌入到政策的环境，已经徐徐拉开了一个新的阶段。可以说，经过十年的练兵，中国创新企业已经练就了很好的基础。”
但不可忽视的是，在前景向好的基调下，对于企业，仍有风险与挑战需要正视。在汪来看来，新冠疫情以来，生物医药行业快速涌入了大量泡沫，业界对这一领域的预期过高、过快，带来大量的资金涌入。“短期来说，这或许是好事，但这同时也会埋下一些隐患。如果估值过高，最后公司的产出不能和估值相对应的话，从长远来说，可能给整个大市场带来负面的影响。另外，此前出现很多扎堆的项目，某种意义上讲也造成了资源的浪费，但是这些扎堆的现象，随着行业的发展成熟，可能会逐步消除，因为大家会慢慢认识到，同质化是没有出路的，必须走向有差异的、真正的创新。”
而对于创新药产业的长期发展，汪来依然保持积极的乐观态度：“我相信中国医药行业最终是会不断上升发展的，但它的成长路径不会是一跃而上，而是阶段性的、波浪式的进步。关键是，企业如何站在浪潮前端，去做领先的东西。我非常期待中国制药下一个10年，这将会是中国制药的一个黄金时代。”