名厨烹制｜科望医药CMO秦续科：I-O 2.0时代下的突围之路！
The following article is from BiG生物创新社 Author 李圆
时间拨回到今年的1月份，在宣布完成1亿美元B轮融资不久，科望医药也正式宣布任命原阿斯利康免疫肿瘤领域全球临床研究高级医学总监秦续科（Steve Chin）博士为公司首席医学官（CMO），全速推进旗下在研项目的全球临床进展。
国内CMO资源的稀缺性自是不言而喻，而科望新晋斩获的这名“临床大将”背景自是十分耀眼。曾在阿斯利康担任全球高级医学总监，美国礼来的全球消化道肿瘤学科带头人，参与了重磅抗癌药-西妥昔单抗（Erbitux）从BMS到礼来的权利转让。进入产业界之前，曾是一名拥有11年临床经验的肿瘤科医生，在超过20个临床试验中担任PI或CO-I，可谓资深的临床大咖。
科望的神仙创始人团队在行业早已有口皆碑，而Steve的加盟，对于科望的临床开发，无疑是一剂强力加速器。从Fast follow到如今备受追捧的First-in-Class（FIC）新药，国内临床开发正在经历哪些转变、站在CMO视角如何降低临床失败率、IO大火的当下科望有哪些差异化的临床开发策略，带着这些问题，我们采访了Steve Chin博士。
01
中国新药研发的“春秋战国时期”
做First-in-Class有多难？据不完全统计，1999-2018的20年里FDA共批准620个新药，而被授予First-in-Class资格的仅为194个，仅占31.3%。而从临床I期将一个FIC药物送上市的更是难上加难，成功率只有3.15%。
在Steve看来，美国临床研究已经有30多年历史，中国对于全新的FIC药物临床开发刚刚起步，目前还处于演变的过程中。
对于国内熟悉的早期Fast Follow项目，这并不是一个Science，同样的一个实验，别人已经做成了你再去照葫芦画瓢，这不叫新药研发。真正的新药研发是从一个全新的靶点做起，基于扎实的基础研究，经过了漫长科学的临床验证，建立了一个新的药物应用领域，这才是真正的新药研发。
对比国外，国内对于基础研究的重视不足、新药临床经验也相对匮乏，中国本土的新药如何走出国门？笔者抛出疑问。
谈到这一问题，Steve表示：借用别人的成功经验很重要。
以邻国日本为例，2000年以后，FDA收紧了Me too的审批尺度，日本药企的研发重点开始从Me too 向First-in-Class转变。随着上世纪90年代日本经济泡沫破裂，经济陷入低谷，如第一三共、大冢制药这些制药企业只能加快全球化布局步伐，通过授权跨国药企代理公司产品，在欧美成立合资公司，实现“借船出海”。
开发FIC新药，是中国药物研发的必经之路，Fast Follow的项目很难在美国上市，即使在美国上市能分到的市场份额也微乎其微。中国公司不需要自己单扛，合作开发的模式可以在很大程度上降低风险，从一个本土地区的公司变成一个全球公司，虽然是靠别人，但是你已经进到那个领域里面去了。
本土药企通过项目合作、技术转让或并购走出去，固然是好事，可并不是每一家本土企业都有机会实现“借船出海”，跨国药企的选择也仅局限在本土顶尖的几家，剩下的怎么办？笔者追问道。
“如果每一家biotech都想成为big-pharma的话，这是一种乱象”。
Steve谈到，中国药企也不能有百八十家走出国门，那将会是一种乱散失控的状态。5~10个顶尖本土药企通过跟跨国公司紧密合作，可以更加稳健地走向国际，临床人才资源会更加集中，这对整个中国的新药研发是有利的。
如果没一个小公司愿意被别人吃掉，中国便永远没有大公司。现在的阶段是春秋战国时代，要接受大吃小以后，战国七雄才会出来，中国的新药研发才会有真正的发展。
FIC定位，科望临床差异化开发策略
时间拨回2017年，科望医药正式成立，彼时正值以PD-1/PD-L1、CTLA-4等为代表的免疫检查点抗体开发热潮。通过查看科望的官网，我们发现，与国内外大批公司扎推研发围绕T细胞获得性免疫领域不同，科望的多款自主研发的核心产品重点关注天然免疫领域（SIRP-α、CD39项目）,靶点更是选择FIC定位设计，颇有另辟蹊径的意味。
科望临床阶段的两款产品：ES101是一款全球首创、靶向PD-L1/4-1BB的双特异性抗体，目前已经在中美两地均进入临床试验阶段。ES102是一款具有“First-in-Class”设计理念的靶向激活OX40的六价抗体， 2019年12月在美国进入临床试验阶段，8月获中国药品审评中心默示许可。
PD-L1/4-1BB的双抗设计，除科望之外，国内基石药业、洛启生物、齐鲁制药等多家药企也均有布局。OX40靶向药物的开发也是火热，虽然国内布局者并不多，但全球范围内已经有十余款OX40抗体迈入临床阶段，信达、丽珠、祐和等国内企业也均有产品在临床阶段。
谈到科望旗下ES101、ES102这两款产品有何差异化开发策略时，Steve向我们介绍：
ES101是一款四价双特异性抗体，和一般的双特异性抗体不一样的是，ES101具有PD-L1结合依赖性激活4-1BB的独特作用机制, 在一种设计中实现了三件事：1. 通过PD-L1结合优先靶向肿瘤细胞；2. 通过PD-L1抗体来阻断PD-L1/PD-1的结合，解除对T细胞激活的抑制 3. 通过PD-L1结合依赖性4-1BB激活T细胞，在“释放刹车”的同时“踩下油门”。 从时间上来说，ES101是全球第一个进入临床阶段的PD-L1/4-1BB双特异性抗分子，如果要说差异性，其实更应该是后来者考虑如何做出差异性，ES101是先锋的角色。
与传统的二价或四价OX40抗体相比较，ES102是一款靶向激活OX40的六价抗体，具有很强的免疫激活能力。虽然OX40之前失败的例子非常多，但多是二价的设计。早期研究中，主要通过剂量给药频率和适应症选择来改善疗效，OX40之前失败的经验都可以帮助后来者更好的设计下一代OX40临床开发策略。 除了单药，未来ES102与PD-1/PD-L1抗体的联合治疗是重要的开发策略。在今年5月科望与君实生物达成临床合作协议，将评估ES102联合PD-1抗体特瑞普利单抗在肿瘤治疗中的安全性和初步疗效。
Steve向笔者介绍，与其他初创企业不同，科望敢于做全新的靶点，在成立之时就对CD39这一靶点进行了布局，CD73和CD39属于同一条pathway，CD73抗体的开发数据很多，CD39则相对较少。未来CD39是全球临床开发项目，美国先申报IND，国内明年秋天提交IND申请，后续也是有联合治疗的策略。除此之外，科望对当下大热靶点CD47也早有布局，正在同时开发CD47抗体和SIRPα抗体。
全新的靶点意味着更高的失败风险，如何降低临床失败率？是行业及笔者关心的问题。国内对转化医学以及临床前和临床研究的脱节更是临床失败的关键因素。一边了解基础机理，一边做临床研究在行业似乎是一种常态。
面对这一现状，Steve谈到：临床失败率的降低是基于对药物及靶向人群的深入理解，做任何的药物研发都要有勇气肯冒险，做FIC新药更是如此。转化医学需要做很多探索性的工作，研究靶点在目标人群的占比、样本量的筛选在国内是很大的瓶颈和限速步骤。
之所以大家都在跑着推临床，是因为没有一个靶点是只有一个公司在推进，把所有的转化医学的问题都弄清楚了，再开始跑就会比别人慢。可一面了解机制，一面做临床研究最大的问题是对靶点和疾病的相关性了解不深，导致后期产品的临床开发方向可能一开始就是错的，一步错，百步歪。这也正是目前临床开发的痛点。
如何定义IO2.0时代 ？
2019年，唐钧博士在发表于Nature Reviews Drug Discovery中的一篇综述中谈到，肿瘤免疫（IO）研发管线近年来持续扩展，疗法总数从2017年的的2030种扩展到了2019年的3876种。
从类别来看，肿瘤免疫可大致分为免疫检查点抑制剂、细胞疗法、肿瘤疫苗和溶瘤病毒四大类。IO的近十年，从CTLA-4到PD-1再到CAR-T，高光时刻频现。如何定义肿瘤免疫（IO）2.0时代？
对于这一话题，Steve表示：IO 2.0的定义没有那么一致，CTLA-4和PD-1这两个划时代的单个免疫抑制剂检查点可以视为 First Generation IO。但这两个靶点都有一个共同的问题，虽然广谱，但可以帮助的病人非常有限。
PD-1抗体整体有效响应率仅在20%甚至更低，剩下80%的病人为什么无效？CTLA4、PD1/PDL1检查点受体抑制剂是释放“刹车”来增强T细胞抗癌作用。但刹车拿起来后，如果根本没有油，车子也不动，所以需要一个激动剂来刺激。从这个角度，4-1BB、OX40等共刺激激动剂便相当于“油门”的作用，算是IO 2.0的一类代表。
大部分乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤都是典型的冷肿瘤，不适用免疫疗法。如何让“冷肿瘤”发热？围绕NK细胞、CD40激动剂抗体等天然免疫领域的抗体开发是IO2.0时代重要的一个方向。
IO的单药作用有限，那么从免疫学机理出发的Smart Combo联合疗法和双特异性抗体设计十分重要，这也是科望目前产品管线布局的重点。
参考资料：
1. Yu et al., (2019). Immuno-oncology drug development goes global. Nature Reviews Drug Discovery. doi: 10.1038/d41573-019-00167-9.
2. Mizuki Nishino et al. Monitoring immune-checkpoint blockade: response evaluation and biomarker development. Nature Reviews Clinical Oncology (2017).本文来源：BiG生物创新社
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