名厨烹制｜般若生物：用病毒消灭癌症，如何让“魔幻”变为现实？
在人类发现癌细胞之后的100多年里，癌症一直是医学界久攻不下的难题，尤其是在癌症中后期，癌细胞的转移和扩散更是加速患者死亡的“催命符”。当然，人类历史上从来不乏“奇迹”。1910年 ，意大利一位宫颈癌患者在感染狂犬病毒后 “因祸得福”，体内的肿瘤自发地缩小、消退了。[1]从那时起，人们开始意识到，病毒或许不仅是“杀手”，也可以是拯救患者的“帮手”。这种具有肿瘤杀伤型的病毒就是“溶瘤病毒”。
2016年，苏州般若生物科技有限公司创立并落户于苏州生物医药产业园（BioBAY），以肿瘤广普靶向-免疫攻击为主线，致力于创新抗癌溶瘤病毒药物的开发工作。
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实际上，过去在斯坦福大学从事中枢神经再生研究时，胡敏杰就注意到一个有趣的现象：西方的大型制药商斥巨资开发退行性中枢神经系统疾病药物，但是时至今日仍没有疗效显著的产品上市。其原因可能是太偏重于单一靶向，而忽视了整体系统的影响。
面对实体瘤以及退行性中枢神经系统疾病这类复杂的疾病，接受过中西方不同文化熏陶的胡敏杰认为，如果能够把西方精准靶向的理念与东方系统治疗的思维融合起来，或许将会在肿瘤治疗领域走出一条新路来。
这也正是“般若生物”名称的由来，胡敏杰说：“般若这个词在佛教里指的是最高智慧，具有强烈的东方色彩。与现今药物开发强调西方靶向思维不同，我们希望能够把东西方智慧融合起来，既强调西方“精准靶向”癌细胞，又将东方侧重的“系统免疫”能力充分调动起来，从而攻克实体瘤这个难题。”
问题在于，如何才能将系统与精准结合在一起，达到安全有效杀灭癌细胞的效果？在活体药物（细胞、病毒）领域从业多年的胡敏杰认为，溶瘤病毒是一个绝好的载体。这类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，不仅能够感染癌细胞并在其内部大量复制达到瓦解癌细胞的效果，还能够通过释放肿瘤特异性抗原来激活免疫系统（主要是适应性T细胞系统），以追杀“漏网之鱼”。
2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个溶瘤病毒疗法，用于治疗黑色素瘤。截至2020年8月，全球共有3款溶瘤病毒产品上市，近10种溶瘤病毒产品进入临床研究阶段。其中大多数采用瘤内给药，也有一些可通过静脉注射。但问题在于，这些溶瘤病毒产品一般需要与特殊的膜蛋白结合才能进入细胞内部，而实体瘤是由不同的细胞亚群组成，在一个特殊的给药时间点，无法保证每一个亚群同时表达这类膜蛋白。
因此，胡敏杰希望找到一个特殊的病毒，通过诸如巨胞饮这类肿瘤细胞一般具备的机理进入细胞内部，在病毒裂解癌细胞并激活T细胞的同时，还能够调动另一种重要的免疫细胞——NK细胞，实现对T细胞免疫功能的互补，从而对癌细胞进行更加系统的三维打击。
当然，正如药物创新是一个艰苦的历程，溶瘤病毒创新药的开发也是一个不断在失败中求索的过程。
回忆起新溶瘤病毒的开发经历，胡敏杰说道：“目前大多数在开发的溶瘤病毒，经过几十年的研究，在安全性和有效性方面已经积累了充足的数据。我们希望找到的是一个三维打击能力更强的溶瘤病毒。幸运的是，我们找到了符合我们期待的一个新型病毒。面对这个全新病毒，从最开始找什么样的宿主细胞，到怎么样测定它的滴度，再到如何提高单细胞产量，这里面我们花了非常多的精力，可以说是一路跌跌撞撞，失败成功，失败成功。现在，我们终于看到了曙光。”
据悉，般若生物已经开发出一个具有全球差异化竞争优势的特殊溶瘤病毒。与其他溶瘤病毒不同，该溶瘤病毒编码130多个基因，这为研究人员改造该病毒提供了极大的空间。目前，该公司已经搭建了一个病毒改造平台，通过插入或敲除不同的基因，能够衍生出针对宫颈癌、肝癌、黑色素瘤等不同适应症的新型溶瘤病毒。更有趣的是，该病毒不产生中和抗体，这为后续临床上采用静脉注射提供了依据。
截止目前，般若生物已经针对该病毒进行了170多批动物实验，建立了11个肿瘤模型，在这个过程中没有发现由病毒引起的严重不良反应，并且在多个肿瘤模型中抑瘤率已超过60%，基本达到IND临床申报需三个模型有超过60%的抑瘤率的要求。值得一提的是，般若生物的首个候选药物在宫颈癌方面的疗效接近90%，且数据的可重复性非常好。该公司计划在未来的临床试验中，将宫颈癌设置为首选适应症方向。
“我们的溶瘤病毒在结直肠癌、肝癌、黑色素瘤方面的治疗效果也不错，不过这些疾病目前还有其他治疗手段，而宫颈癌作为危害女性健康的第四大癌症，现在还没有很好的治疗方法，因此产品上临床后我们的着眼点首先会在这里。”胡敏杰说。
创立般若生物之前，胡敏杰曾在国际神经疾病再生医学企业SanBio担任VP (Vice President)；也在国内上市公司冠昊生物担任首席科学家，并主持搭建了国内首个由药监部门认证的临床级人源细胞GMP生产体系。胡敏杰坦言，正是这些企业运作的经历，帮助他在创业过程中一路披荆斩棘、不断前进。
“公司刚起步的时候，我对天使轮资金的使用做了非常详细的规划，足以用到IND临床申报阶段。但是因为中国股市以及其他方面的原因，资金只过来了一半。好在过去有企业运营管理的经验，在资金分配上重新规划，从而平安渡过了危机。但代价是项目滞后了一年到一年半的时间。”胡敏杰说道。
除了现金流管理，在团队管理以及产品线管理方面，胡敏杰也从过去的经历中受益良多：“企业文化是企业的灵魂，好的企业文化能够激励员工积极主动地完成工作。所以我们打造的企业文化基调是‘公司多为员工着想，员工多为公司着想’，让员工都能带着责任感‘happy’地工作。另外，我们更注重产品线的全方位开发，而非单个产品，从而弱化产品开发的风险。”
据悉，般若生物自成立之初，就注重新药开发的质量管理，建立了完善的质量管理体系，为药物的开发搭建出一个规范的平台。公司脚踏实地干实事的风格也吸引了社会资本的关注。目前，般若生物即将完成A轮融资，同时正在着手进行首个病毒候选药的GMP生产，以及筹备GLP研究。
对于企业未来的发展，胡敏杰心中已经勾勒好了一幅蓝图：首先，尽快将第一个候选药物推向临床。其次，进一步拓宽产品线，针对不同适应症设计出更多创新的溶瘤病毒产品。再者，探索溶瘤病毒产品如何与包括PD-1PD-L1、CAR-T在内的疗法相融合，从而更有效地治疗癌症。
“我们预计明年年底或后年年初将对首个候选药进行临床申报，在此之前可能也会在澳洲开展一些由研究者发起的临床研究，甚至在中国也会有这样一些临床研究。有了临床安全性及药效数据，我们心里也会更踏实一些。”
对于溶瘤病毒市场未来的发展，胡敏杰认为，大方向一定是正确的。基于系统+靶向的优势，溶瘤病毒将会在我们目前难以医治、非常复杂的实体瘤方面带来新的突破，比如，溶瘤病毒在脑瘤治疗上已经初显成效。今后，将溶瘤病毒与其他治疗手段进行融合，对疾病进行多维打击、联合用药将是值得探索的方向。