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名厨烹制|般若生物:用病毒消灭癌症,如何让“魔幻”变为现实?

探索菌 BioBAY 2021-12-17
如果说以PD-1/PD-L1、CAR-T为代表的免疫疗法带来了攻克癌症的希望,那么不久前美国希望之城的科学家们以封面论文的形式在《Science Translational Medicine》杂志上报道的一项联合CAR-T和溶瘤病毒疗法成功靶向和根除一些实体瘤的新进展,则进一步使希望照进现实。近日,B村般若生物的创始人兼CEO胡敏杰博士接受专访,从药物开发的角度,为我们描述了溶瘤病毒在实体瘤治疗方面的全新图景。

 

在人类发现癌细胞之后的100多年里,癌症一直是医学界久攻不下的难题,尤其是在癌症中后期,癌细胞的转移和扩散更是加速患者死亡的“催命符”。当然,人类历史上从来不乏“奇迹”。1910年 ,意大利一位宫颈癌患者在感染狂犬病毒后 “因祸得福”,体内的肿瘤自发地缩小、消退了。[1]从那时起,人们开始意识到,病毒或许不仅是“杀手”,也可以是拯救患者的“帮手”。这种具有肿瘤杀伤型的病毒就是“溶瘤病毒”。

 

2016年,苏州般若生物科技有限公司创立并落户于苏州生物医药产业园(BioBAY),以肿瘤广普靶向-免疫攻击为主线,致力于创新抗癌溶瘤病毒药物的开发工作。


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融合东西方思维,寻找抗癌出路
近年来,我国癌症发病率和死亡率持续上升,平均每天有超过1万人被确诊,每分钟就有超过5人死于癌症。随着越来越多家庭被癌症的阴影笼罩,在缺乏相对有效治疗手段的当下,找到一种更加安全、有效的癌症疗法不仅是患者的殷切期盼,也让胡敏杰这位在活体药物领域扎根了20多年的“老兵”心中产生了挥之不去的责任感。

 

实体瘤在肿瘤病例中的占比高达90%,但由于其具有高度的异质性,肿瘤内部的细胞亚群在占比和表型上都存在差异并在快速变化,因此包括PD-1/PD-L1、CAR-T等以精准靶向为特点的治疗方法有时也难以承载治愈疾病的希望。

 

实际上,过去在斯坦福大学从事中枢神经再生研究时,胡敏杰就注意到一个有趣的现象:西方的大型制药商斥巨资开发退行性中枢神经系统疾病药物,但是时至今日仍没有疗效显著的产品上市。其原因可能是太偏重于单一靶向,而忽视了整体系统的影响。

 


面对实体瘤以及退行性中枢神经系统疾病这类复杂的疾病,接受过中西方不同文化熏陶的胡敏杰认为,如果能够把西方精准靶向的理念东方系统治疗的思维融合起来,或许将会在肿瘤治疗领域走出一条新路来。

 

这也正是“般若生物”名称的由来,胡敏杰说:“般若这个词在佛教里指的是最高智慧,具有强烈的东方色彩。与现今药物开发强调西方靶向思维不同,我们希望能够把东西方智慧融合起来,既强调西方“精准靶向”癌细胞,又将东方侧重的“系统免疫”能力充分调动起来,从而攻克实体瘤这个难题。”

 

问题在于,如何才能将系统与精准结合在一起,达到安全有效杀灭癌细胞的效果?在活体药物(细胞、病毒)领域从业多年的胡敏杰认为,溶瘤病毒是一个绝好的载体这类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒,不仅能够感染癌细胞并在其内部大量复制达到瓦解癌细胞的效果,还能够通过释放肿瘤特异性抗原来激活免疫系统(主要是适应性T细胞系统),以追杀“漏网之鱼”。

 
挖掘新溶瘤病毒,系统“打击”癌细胞

2015年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了第一个溶瘤病毒疗法,用于治疗黑色素瘤。截至2020年8月,全球共有3款溶瘤病毒产品上市,近10种溶瘤病毒产品进入临床研究阶段。其中大多数采用瘤内给药,也有一些可通过静脉注射。但问题在于,这些溶瘤病毒产品一般需要与特殊的膜蛋白结合才能进入细胞内部,而实体瘤是由不同的细胞亚群组成,在一个特殊的给药时间点,无法保证每一个亚群同时表达这类膜蛋白。

 

因此,胡敏杰希望找到一个特殊的病毒,通过诸如巨胞饮这类肿瘤细胞一般具备的机理进入细胞内部,在病毒裂解癌细胞并激活T细胞的同时,还能够调动另一种重要的免疫细胞——NK细胞,实现对T细胞免疫功能的互补,从而对癌细胞进行更加系统的三维打击。

 

当然,正如药物创新是一个艰苦的历程,溶瘤病毒创新药的开发也是一个不断在失败中求索的过程。

 

回忆起新溶瘤病毒的开发经历,胡敏杰说道:“目前大多数在开发的溶瘤病毒,经过几十年的研究,在安全性和有效性方面已经积累了充足的数据。我们希望找到的是一个三维打击能力更强的溶瘤病毒。幸运的是,我们找到了符合我们期待的一个新型病毒。面对这个全新病毒,从最开始找什么样的宿主细胞,到怎么样测定它的滴度,再到如何提高单细胞产量,这里面我们花了非常多的精力,可以说是一路跌跌撞撞,失败成功,失败成功。现在,我们终于看到了曙光。”


 

据悉,般若生物已经开发出一个具有全球差异化竞争优势的特殊溶瘤病毒。与其他溶瘤病毒不同,该溶瘤病毒编码130多个基因,这为研究人员改造该病毒提供了极大的空间。目前,该公司已经搭建了一个病毒改造平台,通过插入或敲除不同的基因,能够衍生出针对宫颈癌、肝癌、黑色素瘤等不同适应症的新型溶瘤病毒。更有趣的是,该病毒不产生中和抗体,这为后续临床上采用静脉注射提供了依据

 

截止目前,般若生物已经针对该病毒进行了170多批动物实验,建立了11个肿瘤模型,在这个过程中没有发现由病毒引起的严重不良反应,并且在多个肿瘤模型中抑瘤率已超过60%,基本达到IND临床申报需三个模型有超过60%的抑瘤率的要求。值得一提的是,般若生物的首个候选药物在宫颈癌方面的疗效接近90%,且数据的可重复性非常好。该公司计划在未来的临床试验中,将宫颈癌设置为首选适应症方向。

 

“我们的溶瘤病毒在结直肠癌、肝癌、黑色素瘤方面的治疗效果也不错,不过这些疾病目前还有其他治疗手段,而宫颈癌作为危害女性健康的第四大癌症,现在还没有很好的治疗方法,因此产品上临床后我们的着眼点首先会在这里。”胡敏杰说。

 
一路闯关,未来将探索联合疗法

创立般若生物之前,胡敏杰曾在国际神经疾病再生医学企业SanBio担任VP (Vice President);也在国内上市公司冠昊生物担任首席科学家,并主持搭建了国内首个由药监部门认证的临床级人源细胞GMP生产体系。胡敏杰坦言,正是这些企业运作的经历,帮助他在创业过程中一路披荆斩棘、不断前进。

 

“公司刚起步的时候,我对天使轮资金的使用做了非常详细的规划,足以用到IND临床申报阶段。但是因为中国股市以及其他方面的原因,资金只过来了一半。好在过去有企业运营管理的经验,在资金分配上重新规划,从而平安渡过了危机。但代价是项目滞后了一年到一年半的时间。”胡敏杰说道。

 

除了现金流管理,在团队管理以及产品线管理方面,胡敏杰也从过去的经历中受益良多:“企业文化是企业的灵魂,好的企业文化能够激励员工积极主动地完成工作。所以我们打造的企业文化基调是‘公司多为员工着想,员工多为公司着想’,让员工都能带着责任感‘happy’地工作。另外,我们更注重产品线的全方位开发,而非单个产品,从而弱化产品开发的风险。”

 

据悉,般若生物自成立之初,就注重新药开发的质量管理,建立了完善的质量管理体系,为药物的开发搭建出一个规范的平台。公司脚踏实地干实事的风格也吸引了社会资本的关注。目前,般若生物即将完成A轮融资,同时正在着手进行首个病毒候选药的GMP生产,以及筹备GLP研究。

 

对于企业未来的发展,胡敏杰心中已经勾勒好了一幅蓝图:首先,尽快将第一个候选药物推向临床。其次,进一步拓宽产品线,针对不同适应症设计出更多创新的溶瘤病毒产品。再者,探索溶瘤病毒产品如何与包括PD-1PD-L1、CAR-T在内的疗法相融合,从而更有效地治疗癌症

 

“我们预计明年年底或后年年初将对首个候选药进行临床申报,在此之前可能也会在澳洲开展一些由研究者发起的临床研究,甚至在中国也会有这样一些临床研究。有了临床安全性及药效数据,我们心里也会更踏实一些。”

 
溶瘤病毒市场的未来

对于溶瘤病毒市场未来的发展,胡敏杰认为,大方向一定是正确的。基于系统+靶向的优势,溶瘤病毒将会在我们目前难以医治、非常复杂的实体瘤方面带来新的突破,比如,溶瘤病毒在脑瘤治疗上已经初显成效。今后,将溶瘤病毒与其他治疗手段进行融合,对疾病进行多维打击、联合用药将是值得探索的方向。


参考资料:
[1] SinkovicsJG, Horvath JC. Natural and genetically engineered viral agents for oncolysis andgene therapy of human cancers. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2008; 56:3s–59s.doi: 10.1007/s00005-008-0047-9.

本文来源:生物探索

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