产业生鲜 | 半壁江山！中国新药许可交易数量激增，创新药企“十字路口”何去何从？
The following article is from E药经理人 Author 姗姗
国家推行拓展带量采购后，生物医药企业的产能需求日渐增长。争取品牌供应商及其中标品种全渠道代理的合作模式可进一步提升运营效率，实现双方市场发展策略。今年前8个月，中国生物技术公司外包许可交易激增，以信达生物、康宁杰瑞、百济神州为代表的B村客官团均荣登“交易榜单“。交易激增的趋势下，创新药企“十字路口“该何去何从，小二今天带来E药经理人的一篇分享。
中国生物制药行业在2019年创下了全球生命科学领域的投资交易纪录之后，在2020年又相对平安无事地度过了新冠肺炎疫情的侵袭。在风投热钱的推动下，人们对创新疗法的兴趣越来越大，特许经营、授权合作和合资企业等相关交易量也随之大幅增加。来自GBI的数据显示，今年1-8月全球生物医药行业共签署了287笔交易，总规模为123.5亿美元，有望创下年度新高。
值得关注的是，随着中国本土生物技术公司研发能力不断增强，参与全球交易也越来越活跃。在今年前8个月，来自中国公司的交易贡献了近一半的价值规模。其中，在新冠肺炎疫苗研发领域，出现了27笔中国公司和海外公司的合作研发交易。
GBI数据显示，截至2020年8月31日，许可、合作和合资企业三类交易总规模为123.5亿美元，2019年全年交易规模为138亿美元，今年有望创下年度新高。
截至2020年8月31日，全球生物医药行业共发生了287笔交易，其中189笔集中在制药领域，较2019年同期公布的241笔交易增长19%，而2019年并没有受到新冠肺炎的影响。本次GBI统计的交易数据，既包括产品权利的直接许可/收购，也包括以终止产品许可证为目的的研发合作(例如用于评估组合疗法)。
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趋势发现：许可交易激增
在今年前8个月，中国生物技术公司外包许可交易激增，反映出越来越多具有创新能力和高质量产品的中国本土生物技术公司为全球市场做出贡献。在今年前8个月发生的189个生物制药交易中，有102个是引入许可证和合作交易，有44个是来自中国的许可交易。从交易规模上看，这44笔交易的总价值为53.8亿美元，而102个引入许可和合作交易的总价值为62.6亿美元，远远领先于2019年15亿美元的对外交易规模。
信达生物占据交易前两名：信达生物和礼来的合作由来已久。早在2015年，双方就达成了战略联盟，计划在未来的十年里合作推出至少三种潜在肿瘤治疗药物，这项合作亦是迄今为止中国生物制药企业与大型医药企业之间最大的合作之一。今年，信达生物与礼来达成新的战略合作。根据协议，礼来将获得信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，信达生物将获得累计超10亿美元款项。
信达生物正在进一步深化其全球化布局。此前，信达生物和罗氏达成战略合作。双方将聚焦于研究、临床开发和商业化多个双特异性抗体和细胞治疗产品，这些产品将直接用于血液肿瘤和实体肿瘤治疗。根据该协议条款，信达将为其非独家使用罗氏某些技术发现和开发2:1双特异性T细胞抗体(TCB)和通用型CAR-T平台而支付首付款、开发和商业化里程碑付款以及产品销售提成。信达将研发、生产和商业化这些产品。罗氏对每个产品在中国以外地区的开发和商业化权益保留回购选择权。如罗氏行使其全部选择权，则将向信达支付总计1.4亿美元款项，以及，如果所有产品均成功开发及商业化，支付产品开发、获批和销售等总计约19.6亿美元的里程碑款项。
与此同时，2018在我国上市的达伯舒(信迪利单抗注射液)，是礼来和信达共同研发的抗PD-1单抗。今年8月，信达生物与礼来制药宣布，将扩大达伯舒(信迪利单抗注射液)的战略合作，信达生物将授予礼来信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，礼来将致力于将信迪利单抗推向北美、欧洲及其他地区。
在前十名的许可交易名单中礼来一共出现了两次，第二次是在新冠肺炎抗体方面与君实生物的合作。近日，君实生物和礼来制药宣布，双方已达成协议，将针对由SARS-CoV-2新型冠状病毒引起的新冠肺炎，共同开发潜在的预防与治疗性抗体疗法。君实生物授予礼来在大中华区以外地区进行上述中和抗体的临床开发、生产和商业化的独占许可，礼来将向君实生物支付1000万美元首付款。
华领医药与拜耳的合作被认为是中国生物技术领域的经典案例：这项排名第三位的许可证交易代表了一种新的合作趋势。根据协议条款，华领医药作为药品上市许可持有人将负责临床开发、注册、产品供应以及分销工作；拜耳作为推广服务提供方将负责该产品在中国的市场营销、推广以及医学教育活动。华领医药将获得4300万美元的预付款，此外其还将获得额外最高可达到6.025亿美元的里程碑付款。拜耳公司获得该产品在中国独家商业化的权利，并将根据华领净销售额的一定比例获得服务费用。双方在初期将平均分享来自该产品在中国的净销售收入，并在未来销售额达到一定量级时,对销售收入分配比例进行相应调整。
除了华领医药，不少中国生物技术公司也已经在为创新产品寻找更成熟的合作伙伴，以规避后期商业化带来的风险。此前，康宁杰瑞已经与先声药业、思路迪医药订立合作协议，就新一代PD-L1抗体药物KN035肿瘤适应症在中国大陆的商业化达成战略合作。在去年6月，康方生物与中国生物制药有限公司旗下正大天晴签订合营合同成立一家合营公司，共同开发康方生物PD-1抗体AK105项目并推动该药物的注册上市及商业化。
特许经营趋势：1亿美元以上大额交易增长27%
今年前1-8月，特许经营许可证协议交易总规模为62.6亿美元，略低于2019年同期的87亿美元。去年，正大天晴与美国生物技术公司Abpro Therapeutics达成一项肿瘤免疫学合作开发协议，正大天晴将向Abpro累计支付总额最高可达40亿美元。这一巨额交易直接拉高了去年的数据。
从大额交易数量上看，2020年遥遥领先于2019年。今年前8个月共签署了23项价值超过1亿美元的授权协议，2019年同期为18项。交易标的主要集中在创新药物领域，另外有少部分是在仿制药领域。目前，获得风投资金支持的生物技术公司是交易市场最活跃的参与者，不过，一些老牌生物制药公司也越来越积极寻求合作，以应对未来市场改革可能对公司利润构成的威胁。
在中国生物技术行同质化现象越来越严重的情况下，如何寻求差异化发展成为破题的关键。与此同时，风投资金对回报的要求对这些生物技术公司造成了很大的压力，导致越来越多公司倾向于从海外市场购买已经批准的产品授权。这一点在交易数量上有明显体现，海外药品许可证交易数量已经从2019年全年的27%增加到今年前8个月的近31%。
目前看来，美国仍然是生物技术最强大的来源国，而且未来依然会延续这一趋势。在过去8个月里，中国生物科技公司与美国同行共达成了54笔交易，2019年全年为48笔；与欧洲同行共达成25笔交易，2019年为24笔。中国风险投资机构对美国生物健康和制药公司的投资也在持续增加。根据RhodiumGroup最近的一份报告，在2020年上半年，中国风险投资机构对美国卫生、制药和生物技术公司的投资占据在所有行业投资占比到达了45%。
从治疗疾病细分领域看来，肿瘤仍占主导地位。不过，受新冠肺炎影响，抗感染药物领域的相关交易有了明显的上升。其中，有14%的经营许可协议和22%的外包许可协议集中在针对新冠肺炎病毒治疗和疫苗研究领域。其中，礼来对君石生物的抗新冠肺炎抗体的收购是今年第八大的许可交易。
作为中国创新药研发领域的龙头企业，复星医药也入局COVID-19疫苗研发竞速。今年3月，复星医药与纳斯达克上市公司BioNTech SE（证券代码“BNTX”）已签署协议，复星医药获得许可在中国大陆及港澳台地区独家开发和商业化基于其专有的mRNA技术平台研发的针对COVID-19的疫苗产品。本次合作，复星医药将向BioNTech支付至多8500万美元的许可费（包括首付款、临床开发注册及销售里程碑款项）。与此同时，中国国内冠状病毒疫苗开发商康希诺生物和纳斯达克上市公司科兴生物科技，正在拉美和东南亚等新兴市场，快速启动卫生事件疫苗的国际多中心的三期临床试验。
前十大交易显示中国创新生物技术公司正在寻求投资组合多样化。
就整体发展阶段而言，在排名前十的交易中，有三笔交易是来自于商业阶段的生物技术公司，旨在补充研发药品研发管线。其中，今年最大的一笔交易是来自君实生物。君实生物以开发治疗性抗体为主，是第一家获得抗PD-1单克隆抗体NMPA上市批准的中国公司。
目前，君实生物与Revitope Oncology Inc及其全资子公司达成一项研发战略合作。双方将利用Revitope的双抗原导向T细胞嵌合活化技术平台和君实生物的抗体技术平台合作研发新一代T细胞嵌合活化肿瘤免疫疗法。Revitope将负责针对君实生物所挑选靶点设计5组不同的TEAC肿瘤免疫疗法药物。君实生物将获得协议中产品在全球范围内的独占许可，并支付1.6亿美元的里程碑费用。
君实生物是2020年最活跃的交易参与方之一，它还从美国莱托实验室(Leto Labs)获得了一种新一代白细胞介素-2(IL-2)抑制剂，价格仅为300万美元，同时与美国的SirnaEconomics公司、德国的Merck KGaA公司以及国内的科望医药(Elpicience)和亚盛医药(Ascentage)建立了合作伙伴关系，为其pd-1抑制剂托利帕利马布提供了组合式配对。
在探索差异化的道路上，百济神州和Assembly Biosciences就Assembly研发管线中三款用于治疗慢性乙型肝炎感染的临床阶段核心抑制剂在中国达成合作，其中两款目前正处于2期临床试验开发阶段，一款正在进行1期临床开发。Assembly将获得4000万美元的现金预付款，并在授权候选药物开发和商业化取得成功的前提下，有资格获得至多约为5亿美元的潜在开发、药政及净销售额里程碑付款。
百济神州是国内生物技术集团在交易方面无可争议的领导者，在这八个月里达成了六项授权协议，其中至少有四项超过1亿美元的总支出承诺。今年以来，百济神州在投资组合多元化方面的努力引人关注。百济神州与英国EUSA Pharma就两款孤儿生物制剂药物在大中华地区达成独家开发和商业化协议。在达到药政及商业化里程碑时，EUSA将有资格获得总计至多1.6亿美元的付款。此外，百济神州和Leap Therapeutics就Dickkopf-1(DKK1)抗体DKN-01的临床开发和商业化达成了独家选择权和许可协议。Leap Therapeutics将有资格获得总计至多1.35亿美元的付款。近期，百济神州和百奥泰宣布双方已就百奥泰的贝伐珠单抗生物类似药BAT1706签订了一项在中国的授权、分销、供货协议。百奥泰将获得一笔首付款，并在达到注册及商业化里程碑后有资格获得付款，累计至多1.65亿美元。国家药品监督管理局（NMPA）已于近日受理了百奥泰就BAT1706递交的生物制剂许可证申请（BLA）。
尽管交易总规模十分引人注目，但应该注意的是，相对于全球同行而言，中国企业愿意或能够承诺的预付费用规模仍然相对有限。
最大的一笔预付款项来自总部位于上海的生物科技公司箕星药业，其背后投资机构为RTW Investments。箕星药业与Cytokinetics公司就新一代心肌肌球蛋白抑制剂CK-274在大中华区的研发和商业化签订了独家许可协议。根据协议，箕星药业已承诺支付预付款以及另外追加2亿美元的研发和商业化过程中所需要的里程碑付款。此外，RTW已同意向Cytokinetics购买其未来销售mavacamten的专利权，现金购买价格为8500万美元，这笔交易总计价值4.25亿美元。
十字路口
今年的许可交易潮流反映出许多生物技术公司在越来越拥挤的赛道上所面临的压力。德勤生命科学与医疗行业合作伙伴Jens Ewert和Andrew Yu最近在接受GBI采访时讨论了相关方面的挑战。Ewert认为，目前中国的生物技术公司“正处于十字路口”，过去五年它们获得大量风险投资的支持，现在面临产品和解决方案给付的压力越来越大。Ewert说：“一些前期获得了大量风投资金的公司现在可能意识到，为了做成一些有意义的事情，它们迫切需要获得更多的知识。”
Ewert认为，在中国创新药物的生命周期面临着比10年前更为激烈的挑战，这要归功于每年医保目录调整过程中，因药价谈判而产生的价格断崖式下降。
随着国家带量采购的推行拓展，对于企业的产能要求越来越高。在此背景下，医药商业公司积极争取品牌供应商及其中标品种全渠道代理业务。这种合作模式能够帮助双方进一步提升运营效率，降低运营成本，实现双方的市场发展策略并获得更大市场份额。
然而，这种合作模式明显削弱了公司研发投资创造的回报，限制了公司未来潜在的发展空间。但是，考虑到大量新产品的推出和对人力资源的激烈竞争，国内外大药企相互合作可能是充分挖掘产品潜力的最佳选择，尤其是在糖尿病等一些覆盖人群比较广泛的疾病领域。
Andrew Yu认为，“生物科技公司想要真正实现商业化，需要一整套不同能力的组合，这并不是一件容易的事。因为建立一个商业平台的成本非常高，而且这也不是生物技术公司发展的核心竞争力。Yu认为，未来中国生物技术公司可以自身专注于创新产品的研究，然后通过寻求合作伙伴的方式来实现产品的商业化。
这也是行业正在发展的一个趋势。GBI数据显示，在2019年末和新冠肺炎疫情爆发期间，风险投资资金再次流入中国生物制药公司。今年第二季度，中国生物技术公司共完成了47笔融资，第三季度完成了64笔融资。从融资规模上看，已经达到了去年第一季度的最高值31轮。明显可以看到，在后疫情时代，中国生物制药行业正在重新走回到增长的道路上，将引领全球重大创新生物技术的崛起，交易量有望在今年和明年继续创造新的高度。
本文编译自GBI《China Pharmaceutical and Biotechnology Review，September 2020•Volume 150》