B村全席 | 出海正当时，中国创新药企海外临床势如破竹
The following article is from 研发客 Author 研发客 毛冬蕾
国际多中心临床试验(MRCT)早已不只是外企的“专利”。放眼中国，在当下集采和医保控费的环境下，如果创新药公司仅将目光局限在国内，基于国内现实的支付能力，或许是不足以为未来的研发提供可持续性的投入回报。只要是创新药生物技术公司，无不放眼国际。细数B村各家创新药企的产品管线，小二发现，B村创新药企的MRCT已渐成趋势。其中B村客官百济神州、亚盛医药、康宁杰瑞、开拓药业及和黄医药等均有产品处于MRCT阶段，包括BTK抑制剂泽布替尼、Bcl-2抑制剂APG-2575、PD-L1单抗KN035、ALK-1(GT90001)及赛沃替尼(savolitinib)。下面为大家分享一篇来自《研发客》文章，一起感受中国创新药企的出海记。
百济：国际视野和走出去的能力培养
百济神州的各路产品走的就是全球研发路线，该公司曾在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国和新西兰等多个国家开展MRCT。11月21日在研发客组织的线上讨论中，百济神州高级研发副总裁汪来博士说，过去十年，百济神州虽不是第一家出海，但在国际化道路上走的比较成功和深远。作为本土企业，MRCT已是箭在弦上的事情。
“创始人王晓东院士在公司设立初始就具有国际视野，而开展MRCT的条件包括：产品立项是否具有全球竞争性的品种，寻找和满足未获满足的临床需求；对国际监管注册法规、ICH 技术指南的理解和科学沟通能力；全球性资本到国际开展临床；与全球各国临床研究中心PI合作的能力，最后，也是最重要的是全球化团队和内部质量管理体系。”汪来说。
他回顾了百济神州上市BTK抑制剂泽布替尼在美国获批是基于两项临床试验的有效性数据，一为在中国开展的单臂Ⅱ期临床研究BGB-3111-206，另一项为在澳大利亚开展的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验BGB-3111-AU-003。谈到中美双报时美国FDA的审评侧重，汪来博士说，FDA会着重看该药满足的疾病领域，由该疾病高发国家发起的MRCT数据被FDA所认可，如果由中国发起，FDA会考虑其中西方人群患者比例是不是有代表性。例如，在澳洲开展的泽布替尼I/II期试验中澳大利亚的患者能反映出白种人的治疗效果。
现在，百济神州自建医学和临床团队，汪来认为，小型MRCT和大型MRCT其复杂性和多样性不同，公司内部要有系统完善的流程和灵活多变的沟通和应急机制，最重要的是大家有一股把项目往前推的动力和使命，自建医学和临床团队也是为了便于管理。
目前，百济神州另一个自主创新的替雷利珠单抗注射液正在全球23个国家和地区开展15项注册性临床试验，公司总共正在开展70项MRCT。未来5年，汪来博士说，将看到越来越多本土创新药在国际上崭露头角，运用MRCT参与全球竞争研发。
瑞石：未获满足的临床需求在哪里
临床试验就去哪里
瑞石生物医药中国临床运营副总裁黄前博士分享了中国本土创新药企业走出国门出发前的考量和挑战。加入瑞石生物之前，她在罗氏和默沙东负责全球临床项目，深谙MRCT。她在报告中说，中国生物技术公司经过多年积累，科研能力增强，已开发出不少原研产品；对传统大药厂来说，正面临转型，也需要走向创新研发；与此同时，国外有良好开展早期临床试验的条件，如澳大利亚等国家和地区，已成为通向FDA的敲门砖；从更长期计划来看，早期做临床试验对公司品牌形象和国外专家关系维护是不二选择，并在产品商业化早期开辟新路径。
临床试验目前在中国竞争激烈，这也是许多公司走出去的原因。如图所示，据国家药监局药审中心统计，2019年我国化学药IND申请和验证性临床试验共780项，生物制品300多项。从全球来看，中国也成为临床试验开展的第一大国。
那么，具体到海外开展临床研究有哪些考虑？黄前认为，第一，国内团队要具有国际视野和临床研究的专长。接下来，要不要到国外自建团队？每家公司根据产品管线和项目阶段不一样应该有自己的考虑。以瑞石生物的经验，在海外自建团队能更好把控进度和质量，沟通顺畅更利于达成目标。
她分享了具体案例，公司的JAK1抑制剂SHR0302今年在中国、美国和欧洲同步开展II期临床，由于美国有自建团队，即便在疫情下，也顺利完成原先制定的目标。“在不确定性、和快速变化的情况下，自建团队依然有非常独特的优势。”黄前说。
黄前说，如果决定好了去海外，下一步就是到哪里做。“要去病人最多、需求最大的地方开展临床研究。未获满足的需求在哪里，临床试验就去哪里。”瑞石生物专注于自身免疫性疾病领域。以多发性硬化作为例，在欧洲国家发病率比中国高，治疗水平并不完善，根据疾病特征，治疗现状和患者分布，从临床需求的角度选择临床试验参加国家。
谈到CRO，黄前认为自建团队也有外包部分，找到有国际运作经验的CRO至关重要。除了国际一线CRO，在美国和欧洲，如英国、德国等国家，每个国家地区都有相当数量的CRO可承接全链条的临床业务，也有一些会在特定的疾病领域有专长和经验。澳大利亚因为良好的法规环境，政府政策扶持，以及成熟的临床试验体系，是早期临床的好选择，除了CRO的临床服务，在悉尼和墨尔本等地也有不少I期临床研究机构活跃在创新药的早期临床。
黄前也指出，欧美国家的临床医生和专家对新机制新靶点药物开发的兴趣度和期望较高，也是正真考验中国本土公司的创新性和开发能力。到海外开展临床并不能一蹴而就，公司自建团队也要分阶段。要找到能共同成长的合作伙伴，像接力棒一样推进，需要时间和磨合，相信假以时日，这些困难终将被克服。在全球范围内，越来越多中国造的新药正在开展研究。
番外篇
细数B村各位创新药企的产品管线，小二发现，B村创新药企的MRCT已渐成趋势。
其中B村客官康宁杰瑞所研发的创新药不断启动国际多中心临床试验，新药KN035成为我国首个赴美日进行临床的PD-L1单克隆抗体。B村客官开拓药业自辉瑞取得独家全球许可的潜在同类首创抗体药物ALK-1（GT90001）正在台湾进行联合Nivolumab用于治疗转移性HCC的II期临床试验。开拓药业计划在全球为ALK-1开展MRCT，并已就单一疗法及联合疗法从CDE取得ALK-1的MRCT受理通知书。
另外，B村客官和黄医药自主研发的强效选择性MET抑制剂赛沃替尼(savolitinib)与阿斯利康合作正在全球开展17个有关沃利替尼的临床研究，其中在中国患者中开展的研究有6项，包含一项MRCT。B村客官基石药业在研的抗PD-L1单抗舒格利单抗也正在全球进行多项临床试验，除了一项美国桥接性I期研究外，在中国，舒格利单抗正针对多个癌种开展一项多臂Ib期临床试验，一项针对淋巴瘤的II期注册临床试验，以及四项分别在III期、Ⅳ期非小细胞肺癌、胃癌和食管癌的III期注册临床试验。其中舒格利单抗治疗IV期非小细胞肺癌患者的III期临床试验达到主要终点，NDA已经获得国家药品监督管理局受理。
就在上月26日，B村客官亚盛医药正式宣布公司在研原创1类新药Bcl-2抑制剂APG-2575作为单药或联合治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的Ib/II期临床研究已在乌克兰完成首例患者给药。这不仅是亚盛医药在欧洲开展的首项全球临床试验，也是一项国际多中心的临床研究，旨在评估APG-2575单药或联合治疗复发/难治CLL/SLL患者的疗效和安全性。该药物已在美国、中国、澳大利亚获得多项1b/2期临床试验许可，正在全球同步推进多个血液肿瘤适应症的临床开发。（相关阅读：B村临床 | 亚盛医药首个欧洲临床试验启动，Bcl-2抑制剂完成首例患者给药）
不难看出，中国创新药企的全球化趋势已显，B村创新药企的海外临床进展也正稳步进行中。