小2说 | 客官，肿瘤早筛了解一下？

不久前，我们刚刚告别了因为肝癌而离世的“送你一朵小红花”音乐创作人赵英俊。
随后，曾经给我们带来许多欢乐的香港影星吴孟达也因罹患晚期肝癌而匆促离世。
接连的噩耗让人唏嘘不已，但我们也不得不面对一个现实：
肝癌的发生为什么总是那么突然？
为什么肝癌经常一查出就是晚期？
能否提早知道自己“表面健康”下的死亡危机？
三大问题，一个对策，
各位客官！肿瘤早筛，请了解一下。

Q1：究竟，肿瘤早筛是什么？

在谈论肿瘤早筛之前，我们先来了解下什么是肿瘤。

肿瘤，是一个从正常细胞突变来的一种特殊细胞，就像班级里一个安安静静学习的小孩，在一些因素的影响下一转本性，成了班上最调皮的小孩儿，成为班级里的“不稳定分子”。但这个时候的小打小闹，身体尚能吃得消，我们依旧“表面健康”。但忽视它的调皮捣蛋，不对它进行约束管教，让它一点点长大成“癌”，那么小则损害器官，大则危及生命。

因此，如预防社会犯罪一样，肿瘤干预治疗也要从“娃娃”抓起。越早察觉肿瘤的存在，患者将会有更多的治愈机会。据世界卫生组织报告提出：三分之一的癌症完全可以预防；三分之一的癌症可以通早期发现得到根治；三分之一的癌症可以运用现有的医疗措施延长生命、减轻痛苦、改善生活质量。

癌症分期系统——TNM系统

那么，在阻止肿瘤恶化成癌的路上，肿瘤早筛担起了“纠察队”的角色，利用一系列快速简便的方法在海量“表面健康”的目标人群中“狙击”极少数携带肿瘤的高危群体，帮助他们及早发现肿瘤，降低发病风险。尤其是发病率高、死亡率高、发展周期足够长的癌种，比如肺癌、胃癌、结直肠癌等。

还是以肝癌为例，我们来看看肿瘤早筛的意义。

肝癌是我国第二大肿瘤致死病因，占全球新发病例和死亡病例的一半左右。但肝癌最开始发病时十分隐匿，从肝炎发展到癌症的转换进程长，而且早期无明显症状和体征，所以大部分患者确诊时已是中晚期。据数据显示，在我国中晚期肝癌患者生存期不足2年，但若在早期发现进行手术治疗，可达到相对较好的预后，尤其是直径5cm以内的肿瘤，5年生存率高达80-90%。

因此，肿瘤早筛意义重大。

Q2：如果自检，市面上有成熟的产品与技术吗？

其实，肿瘤早筛产品我们大多都有见过，接触过。

最常见的当然非医学影像学检查莫属了，包括超声、X射线、CT、MRI、PET等，能结合不同部位的肿瘤特对肿瘤进行筛查。但由于其对检查人具有潜在的身体危害（如放射性射线伤害等等），不适合用于大规模的人群癌症筛查。

另外，血清肿瘤标志物检测法也是肿瘤筛查的方式之一，但由于肿瘤标志物的特异性不够强，不能单独依靠肿瘤标志物进行肿瘤诊断，因此肿瘤标志物检测主要被用于肿瘤初筛和辅助诊断，也是监测肿瘤治疗疗效、复发转移的重要手段。

最为人所知的是组织活检，它被作为临床的最后诊断，通常从患者体内切取、钳取或穿刺等取出病变组织，进行病理学检查。但由于其具有侵入性，对于部分处于癌症后期的患者以及部分癌症部位不适于进行组织取样，存在一定应用局限。

随着时代的发展，经研究发现，组织活检样本的组织病理学特征可在液体活检样本中重现，液体活检逐渐成为当前独具优势的新兴技术。它可从各种生物液体（主要是血液，但也包括尿液、腹水或胸腔积液等）中取样并对特定的分析物进行分析，因其方便、快捷、非入侵性等优势让其成为当前肿瘤早筛的主要技术。

液体活检原理及肿瘤学应用方向

Q3：最新的液体活检技术，研发进程如何？

提及液体活检技术，如何捕捉肿瘤信号是关键。一般而言，液体活检的肿瘤来源生物标志物主要包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤 DNA（ctDNA）、外泌体、微小核糖核酸（miRNA）等。由于DNA甲基化几乎出现在所有肿瘤的癌前病变及早期阶段，因此ctDNA甲基化成为国内外早筛企业采用的主流检测指标。

数字PCR（dPCR）、实时定量PCR（qPCR）和二代测序（NGS）则是当前三大类主流检测手段。其中，dPCR通常用于单位点检测；qPCR用于单基因多位点检测；NGS则可同时检测大量基因的不同突变类型，是当前肿瘤早筛的主要技术平台。

从单次检测癌种数量来看，液体活检又可分为单癌种和泛癌种两大类。当前，全球已上市的产品主要以单癌种为主，并以肝癌、结直肠癌的产品居多。例如，2014年美国FDA批准了Exact Sciences的Cologuard用于结直肠癌早筛、2020年11月诺辉健康的“常卫清”在国内获得肠癌早筛“第一证”。另外，用于结直肠癌早筛的康立明生物“长安心”、艾德生物“畅青松”以及用于肝癌早筛的和瑞基因“莱思宁”和泛生子“甘预”等产品目前均以临床实验室自建项目（简称：LDT）的形式落地。

相比单癌种早筛，由于需要同时检测多个指标、以及积累足够的临床数据来支撑产品的合规化等问题，泛癌种早筛目前仍处于前瞻性验证阶段，无论在美国、还是在欧洲、中国当前均没有官方批准的产品上市。

尽管尚无产品上市，Grail、Thrive Earlier Detection、燃石医学、鹍远基因、金域医学、基准医疗、吉因加等企业却在“下一代液体活检”——多组学技术上打开了新的突破口。该技术通过基于基因组、转录组、表观遗传组、蛋白质组等大量生物数据，利用生物信息统计分析、计算生物以及机器学习等前沿技术进一步提高泛癌种早筛产品的检测性能。

B村客官吉因加是一家在国内精准医疗浪潮下首批成立的精准医疗企业之一，以液体活检ctDNA和大Panel为切入口，提供肿瘤NGS检测服务。目前公司在肿瘤早筛业务上，推出了Oncobox肿瘤NGS全自动分析解读一体机。这款器械专为肿瘤NGS实验室打造，与测序仪直连，可直接读取测序原始数据，准确分析解读变异的临床意义，在离线状态下全自动化生成用户可理解的解读报告，实现了一键式生信分析和解读及个性化报告生成。

2019年10月，吉因加与301医院健康管理研究院曾强教授团队牵头发起了中国人群泛癌种筛查研究项目（PREDICT，NCT04405557）。目前，该项目已有湘雅医院、河南省人民医院、深圳市人民医院等21家公立医院体检中心加入，对高发病率、高致死率六种癌症的高危人群进行前瞻性研究。

Q4：对于肿瘤早筛，政策与资本持什么态度？

过去十年，肿瘤早筛已经成为政府的重点工作之一。2016年国务院发布的《“健康中国2030”规划纲要》中提出到2030年要实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症五年生存率提高15%。《2019年政府工作报告》也指出“要实施癌症防治行动，推进预防筛查，早诊早治和科研攻关，着力解决民生痛点”。

在刚刚闭幕的全国两会上，“肿瘤早筛”仍是热点话题之一，今年多名代表、委员呼吁：将肿瘤早筛纳入医保。

全国人大代表、中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明表示，发现一个早期患者不仅能省去后面的化疗、靶向、内分泌、免疫治疗等高额医疗费用，关键能够提高治愈率。于金民强调，恶性肿瘤患者要抓住“肿瘤唯一治疗机会”，早发现、早诊断、早期规范治疗，如果等到肿瘤发展成晚期，以打补丁式的治疗来补救为时已晚。

在资本市场，刚刚过去的2020年，肿瘤早筛市场迎来了飞跃式发展。Illumina以80亿美金收购全球早筛龙头公司Grail，Exact Sciences以21.5 亿美金收购液体活检明星企业Thrive。重点布局癌症早筛赛道的“NGS服务双子星”燃石医学、泛生子成功在纳斯达克上市、国内“癌症早筛第一股”诺辉健康在港交所挂牌上市。除此之外，据动脉网统计，2020年共有16家布局癌症早筛业务的企业完成17笔融资，累积融资约为63亿人民币。

Q5：目前，肿瘤早筛的发展阻力还有哪些？

尽管在政策、资本和市场等外部因素的助推下，肿瘤早筛赛道显然成为精准医疗下的热门话题，行业发展前景广阔。但不容忽视的是目前仍有许多问题亟待解决。

首先，肿瘤早筛存在极高的技术壁垒。作为一款早筛产品，至少要在检测性能上与现有筛查“金标准”相当，才更容易被医院和医生接受。因此尽管目前有多款产品面世，但是从技术层面来说，敏感性、特异性等技术指标仍有待提升。

其次，是否有能力开展前瞻性研究，是布局肿瘤早筛领域企业间竞争最重要的差异化因素。前瞻性临床研究，是肿瘤早筛产品从技术到商业化落地的必经之路，由于前瞻性研究研究耗时长、受试群体规模大，而且至少需要3年的随访，资金投入在亿元以上，显著提高了行业门槛。目前，大部分企业仍然停留在回顾建模阶段，有能力开展前瞻性研究的企业较少。

据了解，美国早筛龙头GRAIL曾斥资上亿美元先后开展了CCGA、STRIVE、SUMMIT等临床试验，在前瞻性验证阶段发力；国内贝瑞基因旗下和瑞基因于2018年启动的肝癌早筛项目PreCar，这是全球最大、进展最快的肝癌前瞻性队列研究，在国内外同类研究者均处于领先水平；而燃石医学于2020年启动了国内首个前瞻性、多中心泛癌种早筛研究项目PREDICT，预计入组人数1.4万人，投入资金约2亿元，在全球处于领先水平。

再次，国内外监管部门目前对于液体活检项目审批仍然严格。据悉，在美国，肿瘤早筛产品需要接受CMS、FDA和联邦贸易委员会(FTC)等多个部门的监管。而在国内，液体活检项目进入临床需要NMPA和卫健委的双重审批，项目中所用的仪器设备、试剂均需通过NMPA的报批管理。对于泛癌种早筛产品，国内外监管部门的审批也非常严格，要获得令监管部门信服的前瞻性研究数据，临床研究周期普遍较长。据了解，Grail的泛癌种早筛产品曾在2019年被FDA授予“突破性医疗器械”认定，但至今仍未实现获批上市。

最后，支付问题。在国内，目前早筛产品单次检测价格仍然较高，而医保覆盖仍需时间，一定程度上压制了癌症早筛的需求、限制了早筛的普及。全国人大代表、北京大学首钢医院院长顾晋在今年两会上谈及此问题时表示：“医保保中间，商保保两头，把早期筛查和安全疗护加在一起，为患者提供全生命周期的健康照护。”

写在最后

近年来随着发病率的不断升高，肿瘤已经成为全球第一大杀手。据CA数据显示，2020年全球新发癌症1929万病例，新增死亡996万病例，其中，中国新发癌症457万病例，新增死亡300万病例，发病人数和死亡人数位居全球第一。

为了让更多肿瘤潜在患者能够早发现、早治疗，让更多患者家庭不在谈癌色变，癌症防治工作已是刻不容缓。相信在众多创新企业的努力之下，在政策与市场的配合之下，肿瘤早筛终将普及社会，惠及患者，缓解社会医疗压力。

参考资料：

【1】癌症早筛行业深度研究系列一：从技术角度看癌症早筛，液体活检乘风破浪 from 安信证券

【2】中国癌症早筛第一股诞生后，行业空间究竟有多大？from 动脉网

【3】从肠癌和肝癌早筛窥见未来 ——癌症早筛行业深度报告系列（2）from 国元证券

【4】七大问题：癌症早筛市场 from 国元证券

【5】官方发文：早筛产品究竟当如何“自证” from动脉网

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