B村资讯丨Nature揭秘抑癌基因P53的“新玩法”：把癌细胞“挤”出去！

近日，2002年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一、麻省理工学院生物学教授H. RobertHorvitz团队在Nature期刊上发表了一项最新研究报告，提出：除细胞程序性死亡之外，机体内存在另一种细胞主动消亡的机制。这种新的细胞消亡机制是一种由复制应激反应介导的“细胞挤压”（CellExtrusion）过程。在这个过程中，机体可如挤黑头一般将多余或特化的细胞“挤压”出生存环境，从而维持或恢复细胞内稳态。

那谁是促进细胞挤压机制的“主力军”呢？该研究团队通过基因筛选发现，cye-1、cdk-2是细胞挤压机制的必要基因。不仅如此，在哺乳动物细胞中，广为人知的抑癌基因p53同样参与了细胞挤出的过程，并且激活该基因足以在没有复制应激发生的情况下诱导细胞挤出机制。

该报告的主要作者、麻省理工学院博士后Vivek Dwivedi表示：“p53在细胞挤出机制中的作用表明，该基因除了具有抑癌作用之外，或许也可通过促使癌细胞或癌前细胞被挤出，从而达到预防或治疗癌症的作用。”

p53基因起源于八亿年前,于1979年首次被科学家发现。在过去的四十年里，p53一直是分子生物学和肿瘤学的“明星分子”。在2017年 Nature 杂志的一项统计中发现，p53以绝对优势位列占据最热门研究基因榜第一名。从具体作用机制来看，p53基因通过调控细胞周期、控制细胞凋亡、增强基因组稳定性等一系列功能，抑制肿瘤生长，被称为“抗癌卫士”。

但近年来，研究人员们还发现，即便p53蛋白本身没有发生突变，癌细胞也会想方设法让它“失活”。例如，一种叫做MDM-2的蛋白质会让p53发生泛素化，最终导致它的降解。根据公开资料显示，目前至少有14家公司正在尝试抑制MDM-2的活性，重塑p53的正常水平，以求抑制癌症。

在B村也有着一位专注于细胞凋亡研究的客官——亚盛医药，其在研的新型MDM2-p53抑制剂APG-115，正处于联合帕博利珠单抗的全球2期临床研究中，是中国首个进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂。

APG-115是一种口服有效，高选择性靶向MDM2-p53PPI的小分子抑制剂，通过阻断MDM2-p53相互作用激活p53。在2020年，FDA已授予其4项孤儿药资格认,用以治疗软组织肉瘤、治疗胃癌(GC)、治疗急性髓系白血病(AML)及视网膜母细胞瘤。（相关阅读：B村资讯 | 2020年B村16款孤儿药，来自亚盛、百济、信达……）

据亚盛官方披露，在今年6月4日~8日的ASCO2021大会上，公司将对APG-115联合帕博利珠单抗用于治疗经免疫肿瘤药物治疗失败的不可切除/转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者的2期临床研究作出口头报告。我们共同期待这一研究的最新数据公布。

亚盛医药所在的B村经过十余年来的深耕和培育，已聚集500余家生物医药高科技创新企业、近15000名高层次科技人才，形成创新药研发、高端医疗器械、生物技术三大重点产业集群。在新药研发领域，园区企业累计已获得临床试验批件260张，包括183张1类新药临床批件；截止2021年3月底，今年新增12张临床批件，均为1类新药批件。目前园内累计批准生产上市新药13件，其中5款药物已相继进入国家医保目录，以更优惠的价格造福患者。

参考资料：

1.Nature重磅！诺奖得主揭示“另类”潜在抑癌方法：把癌细胞“挤”出去

2.一阴一阳之谓道：顾伟实验室总结p53基因在肿瘤代谢中的复杂作用

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