B村资讯丨全球首款KRAS抑制剂获批上市，百济神州拥有中国开发权益
此次FDA的加速批准是基于一项代号为CodeBreaK 100的I/II期临床研究结果。124例使用过免疫疗法或化疗后耐药，同时携带KRAS-G12C的晚期非小细胞肺癌患者在尝试 Sotorasib治疗后，有36%患者的肿瘤都显著缩小，58%的患者持续缓解6个月及以上。
需要特别指出的是，这些携带KRAS基因突变的患者，通常无法从常用的肺癌靶向药中获益。以前只能尝试化疗，随着PD-1/PD-L1类免疫药物出现后，有些患者也能尝试免疫疗法。但如果患者对免疫疗法或化疗耐药，往往就没有什么好办法了，生存率非常低。而现在，他们又有了新的选择和希望。
KRAS靶点的发现，可以追溯至1982年。
研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了突变的RAS基因，这也是首个被发现的人类肿瘤基因。RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因，其中KRAS是最常见的突变性致癌基因之一。其突变在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌中最为常见，特别是在胰腺癌中高达90%。
在KRAS靶向疗法的研发历史上，2013年在顶尖学术期刊《自然》上发表的一篇论文被认为是改变疗法开发走向的突破性研究之一。在这项研究中，加州大学旧金山分校（UCSF）的Kevan M. Shokat教授率领的研究团队发现：KRAS-G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”。小分子化合物与这个“口袋”结合后能够将KRAS-G12C突变体“锁死”在失活的构象，从而为抑制KRAS突变体的活性提供了潜在的靶标。
这篇论文对KRAS靶向抑制剂的开发提供了一个新方向。安进公司开发的Sotorasib和目前处于临床开发阶段的多个KRAS-G12C共价抑制剂均靶向这一结合“口袋”。
目前，全球在研的KRAS靶向抑制剂已有数十个，大部分处于临床前研究阶段。其中，临床进展最快的除Sotorasib外，还有Mirati Therapeutics公司与辉瑞合作的MRTX849（adagrasib）、以及礼来公司的的新一代KRAS-G12C抑制剂LY3537982。
肺癌是我国第一大癌症，每年新增约60万非小细胞肺癌患者。2020年，中国吴一龙团队发表的一项大规模统计发现，在中国非小细胞肺癌患者中约有3%存在KRAS-G12C突变。粗略估算，中国每年新增KRAS-G12C突变非小细胞肺癌患者将近2万人。
在国内也有多家创新药企率先布局该靶点的新药。特别是在今年，多款KRAS抑制剂在国内更新在研状态。其中，1月12日，CDE将B村客官百济神州与安进合作的AMG-510被纳入“拟突破性治疗品种”，拟定适应症为携带KRAS-G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。4月6日，贝达药业BPI-421286胶囊获批临床，拟用于携带KRAS-G12C突变的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。另外，加思科的JAB-21822分别于在5月3日及27日获得FDA、CDE的临床批准，预计将展开针对非小细胞肺癌和结直肠癌肿瘤患者的临床试验，并计划于今年下半年启动患者入组。
另外，B村致力于细胞凋亡通路新药研发的亚盛医药也有一款KRAS-G12C共价抑制剂——APG1842在研，目前仍处于临床前状态。据此前动物模型数据显示出良好口服药代动力学及出色抗肿瘤效果。
除抑制剂在研外，还有肿瘤疫苗、SOS1抑制剂以及PROTACs等靶向KRAS的药物的开发也取得了一定进展。其中，由Moderna Therapeutics公司与默克合作开发的mRNA-5671和由勃林格殷格翰公司开发的一款SOS1抑制剂BI-1701963已处于临床试验阶段。
随着全球首款KRAS抑制剂的获批上市，我们终于看见KRAS成药的曙光。Sotorasib的上市只是一个开始，我们期待未来将有更多的KRAS靶向药顺利进入临床，并成功上市，为未满足的临床需求提供新希望。
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