大咖说丨拓创生物Mann Fung：三大技术平台，攻克不可成药靶点的“魔咒”

2019年，拓创生物在B村成立，是一家拥有世界前沿蛋白质工程技术的多功能特异性抗体药物公司，致力于挑战不可成药和其它创新靶点药物的研发。

2020年初，拓创生物启动了位于B村的大分子实验室建设。自此，拓创生物在中国苏州和美国宾州均设有研发中心。

2021年3月，拓创生物宣布在今年第一季度已相继完成了数千万美元的A+轮超额融资。其中，A1轮融资由元生创投领投，由元禾控股、聚明创投、联新资本跟投；A2轮融资则由广发信德、清松资本和岚湖资本联合投资；而A3轮融资则由前海母资本领投，清松资本和岚湖资本跟投。资本青睐的背后，是对拓创生物研发实力的认可、也是对其核心团队的看好。

小二翻阅工作笔记发现，拓创生物作为B村的一家“新秀”公司，我们对它的报道并不算多。那么今天，我们一起跟随动脉网的对拓创生物创始人兼CEO Dr. Mann Fung（冯博士)的专访，去了解拓创生物的诞生与发展吧。

2021年5月21日, 全球制药界传出一则重磅新闻，美国FDA批准了全球第三款双抗药物Rybrevant（amivantamab）。劲爆点在于，该次审批属于FDA历史上少有的优先审批，是基于该药的临床1期的卓越表现而通过的（即总响应率（ORR）为40%，中位缓解时间为11.1个月）。在此之前的2020年3月，该药就被FDA 授予了突破性疗法认定。

这究竟是一款什么样的“神药”呢？它就是强生公司推出的EGFR/c-Met双抗，对于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌有强大的疗效。

主导这款药物研发的科学家邱远浩博士（Dr. Mark Chiu），在学习生涯曾师从两位诺奖得主（Richard Ernst和Werner Arber）；在职业生涯中硕果累累，除了这款Rybrevant，他还曾参与强生和雅培的核心研发团队，推出过多款年销售额在10亿美元以上的First in Class药物，如类克(Remicade)、喜达诺(Stelara)和达雷木（Darzalex）等。

带着多年的药物研发经验，邱博士在强生退休后携带着丰厚的经验积累，作为公司CSO，参与创办了拓创生物（Tavotek）。而掌舵这家公司的CEO，则是另外一位同样具备资深经验的科学家Dr. Mann Fung（冯博士)。与邱博士偏前端药物研发的背景不同，冯博士的背景则是全方面的。

冯博士有着约翰霍普金斯和哈佛的教育背景，在医药行业积累了近30年的经验。他曾经拥有美国四个州的行医执照，并在美国FDA负责过药物评审。转入到制药工业界之后，冯博士曾先后负责过礼来大中华区和日本的医学及临床事务，出任过美国强生肿瘤研发的全球副总裁，后来也担任过Fidelity旗下斯道资本的Venture Partner。冯博士也同样主导过多款年销售额超过十亿美元的Fist-in-Class药物的开发。

其中，冯博士所领导的业界第一款BTK小分子抑制剂“依鲁替尼”的全球临床开发，以速度而言，迄今仍可被称为地球人跑得最快的临床研发。这款药物也是全球第一个获得FDA肿瘤药物突破性疗法资格的新药。该药在2013年11月即获FDA审批上市，2014年销售额即达12亿美元。2020年销售额则已是94.42亿美元，破百亿指日可待。

基于公司经验颇丰的科研内核，拓创生物自创办开始，就具备着世界前沿的蛋白工程科技和多特异性抗体科技。

拓创生物CEO 冯博士（左）和CSO 邱博士（右）

相识超十年，配合默契工作更具效率

Q：您和邱博士是如何相遇相知的呢？

冯博士：Mark是我十多年的老朋友。他在强生的临床前研发部门，而我则在强生的肿瘤全球研发部门，在工作中我们逐渐培养了深厚的友谊。他曾经使用集成多特异技术,在短短3年内，就研发出9个新分子实体（NME）。另外，他带领团队还创造了一个药物研发纪录，即在1年内，他们就从概念到开发出NME；并在2年半内，将药物推进到一期临床试验的阶段。

他在蛋白工程领域有着丰富的研发经验和研究成果。不过，他对创新的执着，和我正好“臭味相投”。我们都相信，在科学的世界中，后浪不停在推动着前浪，而新的科技总是趣味无穷的。

Q：创业是一件非常辛苦的事情。在制药界，您和Mark早已硕果累累，为何还要在年近花甲之时，选择创业这条艰辛的道路？

冯博士：正是因为我们积累了多年创新药物研发的经验，使我们对药物研发有着自己的哲学和思考。我们希望能有一片自由的创作空间，可以更为有效地开发出更多创新设计的新药来满足病患未被满足的治疗需求。

也许前路充满荆棘和泥泞，但是当我们一想到，一些目前尚无药物治疗的病患很可能因为我们的努力而获得更好的生活质量，甚至能从病痛中痊愈，我们就毅然决定，共同相伴去探索这条未知之路。

两大技术平台+一个噬菌体库

攻克不可成药靶点

Q：拓创生物的研发动力来自于哪里？你们与其它生物科技公司的不同之处在哪？

冯博士：我们有两大创新药物研发技术平台，它们好比拉动整个公司前行的双引擎。我们的第一个引擎被称为TavoPrecise™，是一个乐高式的PLUG-IN多抗研发平台。这个平台采用类似乐高积木的PLUG-IN模块，在考虑靶点、作用机制、疾病类型等情况下，充分利用蛋白工程技术来实现多特异、多功能的抗体研发。

在该平台上，我们可以对抗体分子加载诸多功能模块，比如：

• 归巢模块：能使抗体具备更强的疾病组织选择性；

• 盾牌模块：能使抗体分子在达到疾病组织前不与正常细胞的表达靶标相结合，从而使药物具有更好的治疗窗口（Therapeutic Index）和更低的毒副作用；

• 内吞模块：能使抗体分子在达到疾病组织后有效地进入细胞之中。

除了这些模块以外，拓创还有多种其它的模块技术，可以使抗体药物实现疗效和安全性的最大化。

此外，拓创生物还有一个专注于攻克不可成药靶点的TavoMIP™(多环肽技术)。众所周知，小分子药物的特点是分子量小，而特异性较弱。它虽然可以进入细胞内，但因为分子体积太小，在阻断蛋白质分子间相互作用方面(PPI)，它无法达到有效的目的。抗体药物虽然在控制蛋白质靶点时具有特异性和强效性，但由于体积太大，无法穿透细胞膜进入细胞内部。

因此，许多胞内靶标对抗体药物来说都具有“不可成药”（undruggable）的特性。TavoMIP™技术平台利用蛋白工程技术，开发出多环肽，既解决了小分子药物体积小和特异性弱的问题、又解决了大分子药物无法穿透细胞膜的麻烦。多环的设计还能更有效地控制靶蛋白的活性，并可以进行细胞内递送，得以实现最佳的PPI调控功能。

蛋白质分子间相互作用构想图

除了这两个研发平台，为了高效、高质、并精准地筛选药物候选分子，拓创还有一个自主研发，用于早期药物分子发现的TavoSelect™噬菌体库。这个噬菌体库的创新性，体现在它能提供高度多样化的全人源抗体序列，可应用于VHH、scFv、IgG、多特异性抗体、融合蛋白以及宿主细胞表面受体、多环肽等多类型生物制剂的筛选和开发。目前，该噬菌体库的容量已扩展至1.2 x 10的14次方，而且还在持续不断扩容中。

通过独特的Biopanning筛选程序、NGS分析以及深度学习模块，TavoSelect™ 噬菌体库可以使我们的团队能加速获得和优化先导候选药物分子，缩短分子筛选时间30%-50%。此外，在通过加入生物计算算法，公司可在筛选阶段就能够模拟并预估其在体外的疗效、CMC生产难易性等等。利用这个独特的自主研发技术平台还能够发现含GPCRs、低同源蛋白交叉反应、以及某些独特的抗体表位等诸多难成药靶点。

TavoSelect™噬菌体库已经吸引了业界多个生物制药巨头的关注，正在探讨后续的研发与合作。

三款新药今年将提交3个IND

另三款新药将很快启动CMC

Q：拓创生物的研发管线如何布局？在研药物将何时面市？

冯博士：我们的研发管线还是比较丰富的。2021年下半年，我们将会有3款自身免疫领域的新药申报临床试验（IND）。此外，还有另外3款肿瘤领域的新药正处于构建稳定细胞株的阶段，很快也会启动CMC（CMC：主要是指生产工艺、杂质研究、质量研究，稳定性研究等药学研究资料，是药物研发的重要方面），预计将在明年提交IND申报。

除了这6款药物以外，公司还有多个创新型靶点的新药正在开展早期的概念性验证（POC）阶段。当然，公司在研的创新细胞内多环肽（Multicyclic Intracellular Peptide，MIP）药物的推进也是在如火如荼之中。

为了不断提升自身的研发能力，拓创生物也积极和全球其它生物制药公司进行一系列的合作开发或交易授权。同时还与一些国际知名大学、研究机构开展前瞻性技术方向上的科研合作，为公司在未来开创出更多First-In-Class的新药做储备。

Q：能够介绍一下公司最近的融资吗？

冯博士：今年Q1，拓创生物相继完成了数千万美元的A+轮超额融资。其中，A1轮融资由元生创投领投，由元禾控股、聚明创投、联新资本跟投；A2轮融资则由广发信德、清松资本和岚湖资本联合投资；而A3轮融资则由前海母资本领投，清松资本和岚湖资本跟投。

多个A+ 轮融资所募集的资金将用于加速公司基于TavoPrecise平台自主研发的三款抗体药物（Tavo111，Tavo103，Tavo101）的CMC生产及临床申报，同时也用于加强其它多种抗癌双抗、多抗、以及多环肽（MIP）新药的研发。

Q：最后，作为一位在制药行业战绩显赫，却依然不断在科学高峰上攀登的老兵，您有什么话语想和业内的年轻人分享吗？

冯博士：“Don't just aspire to make a living. Aspire to make a difference.” 这是丹泽尔·华盛顿(Denzel Washington) 在2015年的一次演讲中最鼓舞人心的话，也是我的座右铭。

工作的意义，不能只为谋生，也要有所作为，在自己所属的领域上发光发热。人生一世过得很快，我们不要只想着自己从这个世界里获得什么，有时也应该思考一下，我们可以做些什么，留下一些印记，让这个世界变得更好。我个人觉得，这才是生命本该有的价值和意义，这亦是我和Mark创立拓创生物的真正目的。

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