B村资讯丨LAG-3是肿瘤免疫治疗的新希望，还是又一场豪赌？

近日，B村客官信达生物靶向LAG-3全人源化单抗（IBI110）临床申请获NMPA受理。据悉，在2021年ASCO大会上，B村客官信达生物公布了IBI110的一项1a/1b期剂量递增研究，研究结果显示：IBI110单药疗法或信迪利单抗联用，显示初步的抗肿瘤活性。LAG-3抗体是肿瘤免疫治疗的新希望，还是又一场豪赌？今天小二就和各位客官一起走近LAG-3。

LAG-3：肿瘤免疫的另一个刹车

如果把人体的免疫比作一辆行驶的汽车，那免疫细胞表面抑制性受体就相当于刹车，活性受体就相当于油门。如何充分调动人体免疫？老司机的做法是松刹车、踩油门。LAG-3便是人体免疫的一个刹车键。

LAG-3是T细胞的一个抑制性免疫检查点。与PD-1和CTLA-4一样，LAG-3能负向调控T细胞的增殖、激活和稳态。在人CD4+细胞中封闭LAG-3能促进细胞增殖，并提高 IL-2、IL-4、IFN-γ和TNFα的表达水平。

此外，有研究认为LAG-3参与了调节性T细胞（Treg）的抑制性作用。当处于肿瘤环境或慢性感染时，长期的抗原刺激会导致LAG-3持续高表达，引起T细胞耗竭（exhaustion）。因此，阻断LAG-3信号通路能促进耗竭T细胞恢复功能。

LAG-3是肿瘤免疫治疗的新希望吗？

今年3月底，BMS宣布其抗LAG-3抗体relatlimab与抗PD-1抗体Opdivo（纳武利尤单抗）组合疗法，在治疗转移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的2/3期临床试验中，达到无进展生存期（PFS）的主要终点。这是全球首个报告抗LAG-3抗体疗效的3期临床试验。

目前，LAG-3已成为癌症免疫疗法领域的热门靶点之一，在B村也有不少客官在进行抗LAG-3抗体的开发，诸如信达生物、再鼎医药、岸迈生物等。下面小二就为各位客官一一介绍。

信达生物：IBI323

除去上文提及的IBI110，B村客官信达生物也在研发同时靶向LAG-3和PD-L1的双特异性抗体（IBI323）。据了解，IBI323已于2020年10月获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期恶性肿瘤。在临床前研究中，IBI323已显示出体外疗效及体内疗效均优于抗LAG-3单抗与抗PD-L1单抗的联合疗法。

岸迈生物：EMB-02

B村客官岸迈生物也在开发一款同时靶向免疫检查点蛋白PD-1和LAG-3的双特异性抗体（EMB-02）。该抗体旨在同时或独立靶向人类 PD-1 和 LAG-3，并破坏这两种途径介导的免疫抑制，从而恢复 T 细胞效应功能并增强抗癌活性。目前，正在进行一项全球 I/II 期研究。研究显示：EMB-02已显示出显著的抗肿瘤活性。在给药治疗后，EMB-02给药组有一半的肿瘤出现完全消退。

再鼎医药：MGD013

B村客官再鼎医药于2018年引进一款靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体（MGD013）。MGD013在血清中的半衰期很长，可同时阻断PD-1和LAG-3这两个免疫检查点分子的免疫抑制，具有治疗多种实体瘤和恶性血液癌症的潜力。在中国，MGD013正在开展多项临床试验，涉及适应症涵盖晚期肝癌、晚期胃癌、初治HER2阳性的转移性或局部晚期胃癌或胃食管结合部癌、以及不能切除或转移性肿瘤、复发性或转移性黑色素瘤等。

不难看出，随着免疫抗癌疗法的兴起，据华医资本方面数据显示，2013年，全球仅有一项LAG-3靶点药物的临床试验。2017年，临床试验已开展至21项。到2019年初，临床试验数量已增加到47个。不少头部创新企业已纷纷押注LAG-3抗体，未来LAG-3能否成为“下一个PD-1”让我们拭目以待。

LAG-3抗体研发火热背后的隐忧

尽管LAG-3抗体研发正在如火如荼的进行，但LAG-3靶点的机制并不完全明确，目前机制上还存在很多未知点。例如，LAG-3是否还有其它潜在配体？LAG-3不仅表达在激活的CD4+T细胞和CD8+T细胞上，LAG-3也表达在NK细胞和B细胞上，但是这些细胞不和MHC II 结合，那么是否有其他配体。另外，LAG-3是否可以通过调控 NK 细胞或 B 细胞来发挥抗肿瘤作用 ？这些都有待进一步研究。

第二，LAG-3 与配体结合后发挥的生物学功能仍不清楚，LAG3信号参与TCR信号的功能，但是如何介导并不清楚，其负向调控 T 细胞功能的具体机制有待于进一步研究。

第三，不同免疫检查点抑制剂发挥协同作用的分子机制尚不清楚，仍需寻找最优的免疫检查点组合，发挥联合用药的最大抗肿瘤效果和最小副作用。

LAG-3抗体未来前景几何？是在众多靶点开发的潮流中脱颖而出，还是就此无声淹没？小二与各位客官同期待着LAG-3的发展新动态。

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