B村资讯丨2021医药与生物科技产业投资预测与趋势洞察

近日，易凯资本发布2021年中国健康产业白皮书，小二一番研读过后，给各位客官划划重点。就2021年火热的投资技术与各位客官分享。

01左中括号基因疗法相关技术

从20世纪70年代起，基因工程技术的发明带动了基因传输、获取和编辑等与基因疗法密切相关的关键技术的开发，一些重要的基因工程技术如基因载体技术、基因克隆技术、基因编辑技术等给现代基因疗法技术带来了深刻的影响。

目前，基因疗法领域最热门的技术可以说是腺相关病毒AAV载体递送技术、CRISPR基因编辑技术、单/双碱基编辑技术以及溶瘤病毒基因改造技术等。

腺相关病毒（AAV）递送技术

腺相关病毒（AAV）具有无致病性、高效的长期基、表达、易于基因操作以及免疫反应低（或在许多情况下缺乏）的特点，这一系列特性使其成为基因递送的重要工具。至今为止，全球已有三款以重组AAV为载体的基因治疗药物获批上市，另外还有AAV基因治疗药物已提交了上市申请。可以看出AAV基因疗法的潜力是巨大的。除了AAV病毒，在临床上还在应用的病毒载体包括有腺病毒（AdV）、慢病毒（LV）以及逆转录病毒（RV）。

其实在B村也有多位客官在AAV载体上做出努力。其中，客官克睿基因搭建了专有的VELP™平台，与其他传统的载体工程技术相比，该平台在技术上拥有一系列的创新和优化，使得寻找“正确的”AAV载体的过程大大缩短。因其优势亮眼，勃林格殷格翰选择与其合作开发AAV载体，以用于下一代肝靶向基因治疗。

B村客官金唯智则在AAV-ITR测通及AAV载体建构上做出努力，其自主研发了AAV反向末端重复序列（ITR）的测通技术，有效测通T型发卡结构；并开发了一套针对重组腺相关病毒(rAAV)质粒构建、错误ITR序列的修复和rAAV质粒大量制备的方法——Hi-Fi技术，较现有的方法更能使rAAV质粒的ITR在细菌中扩增过程中保持稳定，不易再发生缺失。

CRISPR基因编辑技术及单/双碱基编辑技术

作为基因编辑工具，CRISPR已经成为生物医学领域的最热门技术。目前，CRISPR技术发展的相当成熟，2020年更是荣获诺贝尔化学奖，有望帮助各类遗传性基因疾病患者获得新的治疗途径。

在CRISPR技术广泛运用于基因疗法领域的同时，诸如基于CRISPR-Cas13家族的RNA编辑等技术，可对RNA进行编辑、敲除、检测、追踪及成像等，值得业界关注。

另一类值得关注的进展是单/双碱基编辑技术，由于许多基因组突变发生在单个碱基中，这对基因编辑提出了更加精确的要求，针对此，CRISPR系统的单碱基基因编辑技术应运而生。但单碱基编辑系统存在严重的脱靶效应，同时会诱导大量基因突变，另外还存在着编辑窗口单一、编辑转化效率不高等缺点，故而一种能够搜索和替换（碱基）的基因编辑器先导编辑器(Prime Editor, PE)被开发出来，可在不依赖DSB和供体DNA的条件下便可有效实现所有12种碱基转换并有效实现多碱基的精准插入。

B村客官克睿基因也进行了基因编辑产业化的尝试。2013年1月，Broad研究所张锋、丛乐等在Science杂志首次证实CRISPR技术能够编辑哺乳动物细胞基因组，打开了这一基因编辑新技术在生命科学领域广泛应用的大门。（相关阅读：名厨烹制 | 克睿基因CEO徐元元：医药、诊断“双布局”，开发CRISPR原创性应用）

溶瘤病毒基因改造技术

溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一类能选择性感染和杀伤肿瘤细胞的病毒，具有特异性复制能力，并能激发机体产生抗肿瘤免疫反应。通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。

随着重组病毒基因组改造技术的逐渐成熟，溶瘤病毒疗法技术已广泛运用于实践。近几年，溶瘤病毒基因改造技术重新回归到大家的视野中，成为国内外基因疗法研发领域的星星之火，值得期待。（相关阅读：小2说 | 抗癌新武器之溶瘤病毒：以毒攻毒，改变游戏规则）

02左中括号RNA 疗法

2020年，基于mRNA 技术新冠疫苗的快速、高效开发和获批应用，为RNA疗法吸引了更多的关注。有理由相信RNA疗法这股热度在2021年乃至未来多年内，将持续升温。

目前RNA疗法的头部企业大部分为中小型生物科技公司，大型跨国药企主要通过与少数几家头部RNA生物技术企业深度合作参与其中。根据2020年Nature Reviews Drug Discovery上综述文章RNA therapeutics on the rise的报道，共有包含mRNA疫苗在内的四百多个RNA靶向药物开发项目处于临床研究的各个阶段，可以预见未来将有多个RNA疗法获批上市。

在我国，核酸药物以小型生物技术公司和CRO公司为主，大型药企布局较少。在B村，也有着一群致力于核酸药物研发的“先行者们”。诸如圣诺制药、艾博生物、艾棣维欣、吉玛基因等。（相关阅读：小2说丨第三次制药浪潮：核酸时代来临）

现有项目主要布局siRNA和mRNA技术领域，阶段较为早期，竞争尚不激烈。建议投资者关注在核酸水平修饰、递送系统等方面拥有创新技术，以及在不同疾病领域拥有管线布局的创新生物医药企业。

03左中括号细胞免疫治疗

过去几年，大量的企业在资本的加持下涌入免疫细胞治疗赛道。尤其是血液肿瘤这个本就不大的赛道上，挤入了几十家企业，这种竞争局面和PD-1/PD-L1领域非常类似。CAR-T以及在血液瘤领域能够证明自己具有商业化能力（研发报证、规模化生产、销售体系）的公司才具备投资价值，而对于其他处在商业化前期阶段的企业，必须要有过硬产品（更确切的疗效、更好的安全性、更低的成本）来证明自己。

相对来讲，像TILs、U-CART、CAR-NK、TCR-T等处在发展中的技术或可针对实体瘤的CAR-T疗法，可能具有更多投资机会。但这类技术面临着同样的问题，就是还没有成功上市的产品作参考案例，这对于投资者来讲是巨大的挑战。

 TILs免疫疗法

TILs疗法的免疫细胞来源于浸润肿瘤组织，通常要确定患者体内的特定突变，利用突变信息找到能够有效瞄准这些突变进行打击的T细胞，然后提取T细胞。这些T细胞可精准识别癌细胞，经体外培养扩增等一系列操作后，重新输入患者体内，发挥抗肿瘤作用。TILs免疫疗法目前还只处于临床试验阶段。

作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TILs疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性：如从浸润肿瘤组织中分离出特异性T细胞的操作难度大，尚无统一规范，以及T细胞会被肿瘤微环境抑制等。

 通用型CART（U-CART）疗法

通用型CART作为一种新一代免疫治疗产品，具有可工业化生产、质量稳定、成本低、适用更多病人、周期短等无可比拟的优势。

但一直以来，FDA对进入临床研究的同种异体疗法的安全性问题都保持高度警惕。尤其过去几年，曾发生多次U-CART相关临床研究被叫停的事件。这主要是因为异体型T细胞上的抗原受体TCR可能会识别接受者体内的异体抗原，从而引发移植物抗宿主病（GVHD）。

此外，异体T细胞上的HLA表达也会迅速地引起宿主免疫细胞排斥反应。而如何最大限度减少或者避免安全性问题的出现是这类技术成功的关键。

B村客官亘喜生物目前已基于TruUCAR平台技术，开发出源自无需HLA配型的健康供体的T细胞的通用型CAR-T产品。（相关阅读：B村指数 | 牛年第一股！亘喜生物赴美IPO，发力CAR-T国际市场）

 CAR-NK疗法

自然杀伤细胞（NK）是一组独特的抗肿瘤效应细胞，具有不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，如更安全、更小的机体毒性，对同种异体NK细胞的良好耐受性，除了通过单链抗体识别肿瘤表面抗原来抑制癌细胞外，NK细胞还可以通过多种受体识别各种配体来抑制癌细胞。同时NK细胞的来源丰富，在适当的培养条件下容易扩大，以进行广泛的临床应用。

目前，有几种针对血液恶性肿瘤以及实体恶性肿瘤治疗的CAR-NK细胞临床试验正在进行中。

 TCR-T疗法

TCR-T是给T细胞转入一个人工T细胞受体（TCR）基因，这个人工TCR是某种能识别患者肿瘤的TCR序列，从而代替天然TCR行使识别靶细胞的功能。TCR-T可以靶向任何一种“非己”的蛋白，有着更广泛的适用人群，其机制也更接近T细胞的天然机制（依赖TCR），毒副作用相对较低。

04左中括号小分子靶向药物技术PROTAC

PROTAC作为21世纪才出现的技术，其研究的时间并没有太长，但其颠覆性的靶向蛋白降解作用机制让药物开发者认识到一个无限可能的新领域。很多全球知名药企纷纷重仓下注PROTAC技术，如默沙东、辉瑞、GSK、吉利德、拜耳、赛诺菲、诺华、安进等，其中最惹眼的莫过于Arvinas。

除作用靶点广，PROTAC因直接起到靶蛋白降解的催化作用，选择性更高，且可避免因突变等产生的耐药问题，同时只需较低的化合物浓度便可以达到很高的降解效率，可潜在降低用药毒性。

PROTAC整体尚处于研发早期阶段，还有诸多难点亟待攻克，例如分子量大、三联复合物成药性差、E3泛素连接酶数量有限、脱靶毒性等。目前PROTAC领域的探索仍以验证较多的靶点为主，如AR、KRAS等，未来能够降解以往“不可成药”靶点的产品才会更有希望成为下一个重磅药物。（相关阅读：小2说丨PROTAC技术会是小分子药物重振江湖的秘诀嘛？）

05左中括号精准导向的“生物导弹”ADC

ADC药物通过连接物将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体上，将化药与可精准靶向抗原的抗体结合，从而解决化疗药的误杀效应，并且提升治疗效果，大大提高对癌细胞的药物特异性，被誉为“魔法导弹”。

ADC药物虽然集大分子、小分子优势于一身，因其复杂的结构使得药物设计、制造面临极大的挑战，成为医药企业不断挑战的“一座高峰”。随着近年来靶点、小分子毒素、抗体以及连接子技术日新月异的发展， ADC 药物的上市喜讯不绝于耳。

靶点、抗体、细胞毒素及连接物是决定ADC药物生死的4个方面。近二十年来，人类在这四方面的不断探索和突破也直接促成了ADC药物更迭了三代。ADC到目前已发展了第三代。

目前新的偶联技术已为ADC打开了更广阔的空间，同时新型的毒素如PBD、SN-38 等也被逐渐用于药物研发，ADC赛道已渐入佳境。未来使用不同靶向蛋白或有效杀伤药物的广义ADC也值得期待。（相关阅读：小2说 | 进击的“魔法导弹” ADC药物“起飞”在即）

06左中括号肠道菌群相关微生态药物

肠道微生物是近年来的研究热点，但过去十年都未曾给出确定性的结果。

2020年三项微生态药物临床试验的成功再次激发了人们对于调节肠道微生物治疗疾病的关注。除了利用肠道微生物治疗复发性艰难杆菌感染、溃疡性结肠炎、炎症性肠病等病症外，还有很多适应症处于早期临床阶段，如哮喘、类风湿性关节炎、神经退行性疾病、NASH等。此外，研究发现部分微生物的作用是诱发而非稳定免疫反应，这一特点可能有助于增强免疫肿瘤学（IO）药物的疗效。

特别是肠道菌群背后是一个庞大的菌群库且充满各种潜在的药效机制，一旦在此领域有产品获批上市，就意味着一个巨大的市场即将开启。

以上就是小二给各位客官节选的2021年热门生物医药投资技术，想要了解更多热门投资赛道，请各位客官点击下方阅读原文获取完整（提取码:wuot）。

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