小2说 | 抗癌新武器之溶瘤病毒：以毒攻毒，改变游戏规则

近日，WHO发布《最新版全球癌症负担报告》公布了2020年癌症数据。其中，中国2020年预计新增457万癌症病例，占全球新增癌症病例总数的 23.7%，成为癌症新增人数最多的国家。每一个数字的背后不仅仅是一条生命，更是一个个鲜活的家庭。昨日，《送你一朵小红花》创作人赵英俊因癌去世，再次把癌症治疗推向舆论疯狂。恰逢今日（2月4日）为“世界癌症日”，小二为大家带来抗癌新武器之溶瘤病毒的“前生与今世”。

01

能把“肿瘤”“熔”掉的“病毒”

不久之前，《英国血液学杂志》报道了一则“幸运”案例：一名罹患淋巴癌和肾脏病的61岁男子，在确证感染新冠肺炎四个月后的医院复查结果中，发现体内的新冠病毒消失了，癌症居然也痊愈了。研究人员对发生在男子身上的状况感到不可思议，目前推测认为，有可能是新冠感染激活了抗肿瘤的免疫反应，在杀灭病毒的同时也杀死了癌细胞。

这一“以毒攻毒”的幸运事件在现实生活中实在少见，但却是现代医学为攻克重大疾病而不断探求的前进方向。这类能成为攻克癌症、罕见疾病的“病毒武器”，被称为“溶瘤病毒”。

溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OVs），从字面意思来看，就是能够把肿瘤“熔化”掉的“病毒”。这个“病毒”并不是一种特定的病毒，而是一类可为我们所用的病毒总称，它们可以是自然界存在的活病毒，也可以是敲除毒性基因的转基因病毒，这些病毒直接或间接靶向肿瘤细胞，通过肿瘤选择特异性机制、病毒介导的肿瘤杀伤机制和抗肿瘤免疫反应机制来实现治疗功效。其类别主要以下两类为主，其中目前研究最多的是腺病毒及单纯疱疹病毒：

• DNA病毒：腺病毒科（腺病毒）、疱疹病毒科 （单纯疱疹病毒）、痘病毒科 （痘苗病毒）、微小病毒科（细小病毒）
  

• RNA病毒：小RNA病毒科、副粘病毒科（麻疹病毒）、呼肠孤病毒科、逆转录病毒科、弹状病毒科。，包括1型单纯疱疹病毒(HSV)、腺病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒（NDV）、脊髓灰质炎病毒（PV）、柯萨奇病毒、麻疹病毒（MV）、人类免疫缺陷病毒、腮腺炎病毒、牛痘病毒（VACV）、水泡性口炎病毒(VSV) 和流感病毒等。

图片来源：参考资料1

溶瘤病毒的治疗机理则是如上图所示的一场谍战大戏，当溶瘤病毒悄悄潜入正常细胞，正常细胞会感觉“浑身不舒服”，于是开始“左抓抓、右挠挠”地找到它、消灭它，所以溶瘤病毒不会对正常细胞造成伤害。

但当溶瘤细胞作为“间谍”潜入肿瘤细胞时，肿瘤细胞便是“我家大门常打开，开怀拥抱等你”。溶瘤病毒也得到了肿瘤细胞的“优待”：大口吃肉、大口喝酒，幸福的繁衍后代。但让肿瘤细胞越来越害怕的是，溶瘤病毒家族不断占满自己的整个空间，并且还在不停地繁衍……最终肿瘤细胞不断被“加热”，不堪重负而最终爆炸。爆炸后的溶瘤病毒及其后代们，就像蒲公英的种子，飞向下一个“战场”，继续开展“谍战工作”；而爆炸后产生的肿瘤细胞碎片则产生了“抗原”和“免疫相关因子”，将肿瘤微环境引燃，也激活了免疫系统的肿瘤攻击性，加速肿瘤的清除。

这样的一出“谍战”大戏，与其他肿瘤免疫疗法相比，具有杀伤效率高、副作用小、杀伤肿瘤途径多样化等优势，因此也成为了科学家及产业备受关注的研发方向。

02

百年探索，重启赛道新纪元

追溯历史发现，科学家对溶瘤病毒的探索开发已有百年。自19世纪中期开始，自然病毒感染与肿瘤消退同时发生的病例报告零星出现。20世纪初，利用病毒治疗肿瘤的想法被首次提出，直到50年代才开始在临床上推进该疗法。但由于当时技术有限，且主要都是利用天然的溶瘤病毒，其引发的强烈免疫反应和并发症导致效果不佳、副作用大，与当时化疗和放疗显示出的颠覆性疗效相比并不具有竞争优势。随着近20年来，病毒学、基因工程技术的快速发展，溶瘤病毒在安全性和特异性上有了大幅度地进步，也重新开启了肿瘤治疗的新纪元。

截至目前，全球已至少有3款溶瘤病毒药物成功获批上市。其中唯一一款在市的溶瘤病毒产品是由安进公司研发的T-Vec（talimogene laherparepvec），于2015年获FDA批准上市，用于不可切除的黑色素瘤局部治疗，同年12月T-VEC又获得欧盟批准用于治疗未转移至骨骼、脑部、肺部或其它脏器的不可切除的黑色素瘤等。另外2款产品是我国赛百诺的今又生和三维生物的安柯瑞，但这两款产品的临床疗效尚未得到国际认可。

2015年后，全球大批生物公司争先进入该赛道。目前，在国内已有恒瑞医药、天士力、阿诺医药、李氏大药厂等大型药企通过收购或合作的方式加码该领域，上海三维生物、中生复诺健、滨会生物、般若生物等多家自主研发的创新药企率先布局。

其中，般若生物于2016年在B村创立并落户，在公司创始人兼CEO胡敏杰博士的带领下探索溶瘤病毒在实体瘤治疗方面的全新图景。经过多年的探索，般若生物搭建了一个病毒改造平台，通过插入或敲除不同的基因，能够衍生出针对宫颈癌、肝癌、黑色素瘤等不同适应症的新型溶瘤病毒。基于该平台，般若生物找到一个具有全球差异化竞争优势的特殊溶瘤病毒。与其他溶瘤病毒不同，该溶瘤病毒编码130多个基因，能为研究人员改造该病毒提供了极大的空间。更有趣的是，该病毒不产生中和抗体，能为后续临床上采用静脉注射提供了依据。

截止目前，般若生物已经针对该病毒进行了170多批动物实验，建立了11个肿瘤模型，在这个过程中没有发现由病毒引起的严重不良反应，并且在多个肿瘤模型中抑瘤率已超过60%，基本达到IND临床申报需三个模型有超过60%的抑瘤率的要求。值得一提的是，般若生物预计在今明两年内对首个候选药物进行临床申报，其在宫颈癌方面的疗效接近90%。

03

溶瘤病毒“新浪潮”——联合疗法

赛道重燃，竞争号角已然吹响。基于溶瘤病毒抗肿瘤机制和病毒本身特性，其在瘤内注射的给药途径和单药应答率上存在明显的不足，因此，如何在这两方面进行突破成为溶瘤病毒研发的“新浪潮”。

小二在查阅当前临床在研数据后发现，有70% 的溶瘤病毒临床项目是联合治疗项目，特别是联合特异性抗体、免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）和过继性T细胞疗法（CAR-T/CAR-NK）等等。

所谓“甲之砒霜，乙之蜜糖”，溶瘤病毒刺激免疫反应的过程，是将“冷肿瘤” 变为 “热肿瘤” 的过程。而“热肿瘤”患者对于免疫疗法的应答会更好，如果通过 PD-(L)1 单抗、IDO 抑制剂等方式，对那些暂时处于下风的免疫细胞给予一定的支援，患者的疾病可能就会得到改善；同时，瘤内注射尽管在临床上有着局限性，但却在很大程度上能与各种药联用，而不致于相互干扰。如果它是一个静脉注射的药，那么在联合用药的时候，就需要考虑两个药叠加以后的毒性。

据悉，国内首款进入临床的溶瘤病毒联合疗法是滨会生物科技的重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液，其联合PD-1用于不可手术切除，标准治疗失败的晚期实体瘤（如乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、软组织肉瘤、肝癌或肝转移瘤等）的治疗已进入临床。

随着溶瘤病毒的不断向前发展，亦诺微医药CEO/CSO周国瑛教授在接受媒体采访中表示：“溶瘤病毒在国内发展还处于起步阶段，没有很成熟的CDMO平台，虽然产品拿到了IND，但是在CMC方面仍然存在很多挑战。“据小二了解到，当前在国内，五加和、和元生物和B村客官复百澳生物等企业已在溶瘤病毒的产品与技术服务上有所布局。其中，复百澳生物可以提供基于腺病毒的溶瘤病毒药品开发和研发服务。

04

结语

如何帮助癌症患者延续生命，成为全球医疗行业的矢志不渝的使命。随着溶瘤病毒新纪元的开启，小二希望随着免疫系统抗肿瘤机制的不断阐明，溶瘤病毒免疫疗法的研究可以取得更多的进步和突破，让癌症患者拥有更多的治疗选择。

参考资料：

1#溶瘤病毒疗法再获关注，药企、初创积极加码

2#Sivanandam, V., LaRocca, C. J., Chen, N. G., Fong, Y., & Warner, S. G. (2019). Oncolytic Viruses and Immune Checkpoint Inhibition: The Best of Both Worlds. Molecular Therapy Oncolytics. doi:10.1016/j.omto.2019.04.003 

3#最新版全球癌症负担报告：乳腺癌超越肺癌成第一大癌，中国2020年新增457万癌症病例

4#专访 | 般若生物：用病毒消灭癌症，如何让“魔幻”变为现实？

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