小2说丨电场治疗会成为下一个十亿美金的风口吗？
一个“头套”通上电就能治疗癌症？还让胶质母细胞瘤患者5年生存率翻6倍！
一个“黑科技”让国内外两大上市公司股价一夜暴涨几十亿美元！
肿瘤电场治疗是昙花一现的概念炒作？还是肿瘤患者的新希望？带着种种疑问，小二带您走近本期的“小2说”，为您解答关于肿瘤电场治疗的种种问题。
肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields，TTFields）是一种利用特定电场频率干扰细胞分裂，抑制肿瘤增长并使受电场影响的癌细胞死亡的癌症治疗手段。它是利用低强度、中频（100-300kHz）交流电场来干扰细胞分裂，从而诱导快速分裂细胞（比如癌细胞）的死亡。
众所周知，不管是健康细胞还是癌细胞都想要“繁衍”下一代，细胞“繁衍”的过程叫做有丝分裂。一般细胞不是在进行分裂，就是在进行分裂的路上。细胞能否繁衍壮大的一个关键就在于成功进行有丝分裂。
当有丝分裂开始时，细胞中带电的蛋白质或微管会形成有丝分裂纺锤体。纺锤体就像是吸铁石的两极，在分裂过程中，牵引着染色体向相反的方向移动。随着子细胞开始形成，电极化的分子向中线迁移，从而形成有丝分裂卵裂沟，卵裂沟收缩后两个子细胞便会分开。
肿瘤电场治疗的关键就是干扰这一过程。当肿瘤电场治疗作用于分裂的癌细胞时，带电的蛋白质与微管就难以聚集形成纺锤体，从而阻止有丝分裂。此外，电场还会干扰关键蛋白质向细胞中线的迁移，从而破坏有丝分裂卵裂沟的形成。干扰这些关键过程会破坏有丝分裂，并导致细胞死亡。一旦细胞分裂出了错误，分裂后的子细胞就变成了“废品”。这些“废品”细胞的归途，就是死亡。相比于健康细胞，癌细胞会迅速且不受控制得进行有丝分裂，因此可以调整肿瘤电场治疗的频率特异性地影响癌细胞，同时使健康细胞几乎不受影响。
肿瘤电场技术诞生之初，争议声一直不绝于耳。直到2019年，临床试验数据出炉才为肿瘤电场治疗“正名”。与标准治疗相比，肿瘤电场治疗与替莫唑胺联合使用治疗新发胶质母细胞瘤，患者的五年总生存率（OS）由 5% 提升至 13%，提高超过两倍，患者的中位总生存期由 16 个月延长至 20.9 个月。
目前，肿瘤电场技术已经先后在美国、中国、欧洲、日本相继进入临床应用。B村客官再鼎医药与NovoCure联合开发的Optune便是全球唯一一款获批上市的TTFields产品。据不完全统计，全球已有超过18,000名患者使用肿瘤电场治疗。肿瘤电场已经成为继手术、放疗、药物疗法之后的全新肿瘤治疗手段。与此同时，肿瘤电场在胶质母细胞瘤治疗方面的显著疗效引发了研究人员的思考。理论上只要找到不同肿瘤细胞分裂时对应的电场频率便能扰乱癌细胞分裂。这是否意味着肿瘤电场治疗能够拓展至其他肿瘤适应症？
事实上，如今肿瘤电场治疗有四个重要的实体瘤适应症正在研发进程中，包括联合吉西他滨治疗胰腺癌；联合多西他赛或免疫检查点抑制剂治疗肺癌；序贯标准立体定向放射治疗（SRS）治疗非小细胞肺癌造成的脑转移；联合紫杉醇治疗卵巢癌。此外，Novocure与再鼎医药联合研发针对中国人高发的胃肠道肿瘤的临床试验也在筹划中。小二相信肿瘤电场的治疗领域不会止步于胶质母细胞瘤，它与其他治疗措施的联合治疗有望真正革新肿瘤治疗的理念，重塑肿瘤治疗格局，带给患者更多的生存获益。
此外，不少人认为肿瘤电场治疗需要与其他治疗方法（手术、放化疗、免疫治疗等）进行联合治疗，只不过是为已有治疗方案锦上添花。在今年美国癌症研究协会（AACR）大会上，两项研究让更多研究者看到肿瘤电场治疗起到1+1>2的作用。
其中一项探索“TTFields对血脑屏障是否有影响”的研究结果显示，向大鼠头部施放100 kHz TTFields会导致血脑屏障完整性和通透性的可逆性改变，从而增加药物吸收。再鼎医药相关负责人表示：这是首次在动物模型层面证明，TTFields（100kHz）能可逆性提高血脑屏障的通透性，为药物通过血脑屏障到达病变组织提供了可能性。另一项“TTFields为靶向复制应激通路提供新型联合治疗选择“的研究发现，除了抗有丝分裂外，TTFields的作用机制包括下调BRCA/FANCA基因的表达，从而诱导肿瘤细胞DNA复制应激，在系统水平上干扰肿瘤细胞使其易受到多种不同靶向DNA的药物影响。再鼎医药相关负责人表示，TTFields可以提高靶向DNA药物的敏感性，提高其肿瘤细胞杀伤作用，从而起到协同抗肿瘤作用而不仅仅是相加作用。
尽管TTFields为肿瘤治疗提供了一种新的可能，但值得注意的是，仍有一部分患者并不愿接受TTFields治疗，其中最重要的一个因素便是高昂的治疗费用。
在国外，Optune 每个月的治疗费用是 21000 美元，主要用于购买一次性贴片。目前，Optune 在国外的收费模式是患者购买治疗疗程，支付月治疗费用，根据Novocure公司2015年披露的招股书，患者每月使用Optune费用为2.1万美金。也就是说，一个患者接受Optune治疗一年，费用高达25.2万美金，超过100万人民币。再鼎医药 2018 年将其引进后，首先在香港上市，2020 年在大陆获批上市，患者平均三天换一次贴片，每个月大约花费 13 万元人民币。为了提高产品的可及性，再鼎医药针对低保患者提供了慈善方案，低保患者可以无偿获得最多 6 盒（每盒 20 片）贴片。对于低收入患者进行分期援助，第一期自费使用 2 盒，免费获得 2 盒，后续自费使用 4 盒，可免费获得 8 盒。尽管已经推出优惠方案，但对于大多数患者而言，肿瘤电场治疗的价格依旧难以承受，如何进一步提高患者可及性依旧是肿瘤电场研发企业不得不面对的问题。
另一方面，肿瘤电场治疗对于患者的依从性要求很高，患者每天都需要连续佩戴电极贴片18小时以上，佩戴时间越长效果越好，睡觉也不能摘下。由于极片需要产生电场，而此过程中也会产热，高时可达41℃，如果耐受不好的话很容易出现皮肤损伤，这也是实际使用中最常出现的副作用。虽然皮损和脑肿瘤比起来轻得多，还可通过糖皮质激素软膏等方式进行缓解，不过相同位置的皮肤短期内便不能再贴附极片，移动位置则会影响电场的覆盖区域，从而影响治疗效果。
展望TTF后续的优化方向，首先需要解决的问题自然是产热，这是目前TTF的主要副反应来源，虽然在研发中已持续关注此问题，但是尚无较好的解决方式，或许未来可以从材料方面减少极片产热。
另外一个需要优化的角度是便携性，Novocure公司董事会执行主席 William F.Doyle也曾表示，未来肿瘤电场设备需要做得更小、更便携、更方便患者使用，在增加场强剂量的同时，进一步提升疗效。
Optune的成功鼓舞了国内企业对TTFields产品的探索和深耕。以江苏海莱新创、安泰康成为主要代表的创新医疗器械企业致力于研发本土的TTField产品。如今，国内TTFields的研发也呈现着百花齐放、百舸争流之势。肿瘤电场治疗能否会成为下一个十亿美金的风口，让我们拭目以待。