近日，国家纳米科学中心、中国医学科学院、美国哈佛医学院合作在mRNA药物与肿瘤免疫治疗研究中取得重要进展。该研究发现，一款可负载编码PTEN蛋白的mRNA纳米药物不仅可以诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，还能实现逆转肿瘤免疫抑制微环境，提高肿瘤细胞对PD-1单抗响应，提高的抗肿瘤免疫治疗效果。相关研究成果已发表在Science Translational Medicine上并选为当期封面文章。
抑癌基因（tumor suppressor genes），是一类在正常细胞内表达并可抑制细胞生长，具有潜在抑癌作用的基因。抑癌基因在控制细胞生长、增殖及分化过程中起着十分重要的负调节作用，它与原癌基因相互制约，维持正负调节信号的相对稳定。当这类基因在发生突变、缺失或失活时可引起正常细胞向恶性转化从而导致肿瘤的发生。迄今科学家已从细胞中分离鉴定出大约100余种抑癌基因，最常见的如Rb、P53、APC、nm23等基因。PTEN基因，是一个继P53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的基因，主要通过细胞凋亡、细胞周期阻滞、细胞迁移等环节发挥抑癌功能，从而调控磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路的平衡。PTEN基因异常往往存在于胶质母细胞瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种肿瘤中。最近的临床研究表明PTEN与T细胞的实体瘤浸润和免疫检查点疗法应答性紧密相关。PTEN的缺失导致肿瘤免疫抑制性细胞的富集，形成肿瘤免疫抑制性微环境。
PTEN抑制PI3K途径和AKT的下游致癌信号。
通过使PIP3磷酸化，PTEN阻止了PDK1激活AKT，从而防止了肿瘤的发生
基于上述研究发现，该论文研究团队构建了一款可负载编码PTEN蛋白的mRNA纳米药物。该纳米药物可以高效的将外源PTEN mRNA递送至肿瘤部位并成功恢复PTEN的抑癌功能，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡。该mRNA纳米药物在不同的肿瘤模型（黑色素瘤移植瘤、前列腺瘤原位肿瘤及转基因小鼠模型）中均表现出优异的治疗效果和较好的安全性，PTEN mRNA纳米药物成功的修复肿瘤缺失或突变的PTEN蛋白功能并实现逆转肿瘤免疫抑制微环境，提高肿瘤细胞对PD-1单抗响应，最终展现出提高的抗肿瘤免疫治疗效果。
mPTEN@NPs的特征以及体外mPTEN@NPs治疗诱导的肿瘤抑制因子PTEN的表达
（来源：Science Translational Medicine ）
恶性肿瘤是目前全球生命健康领域面临的最大挑战之一，2020年全球因肿瘤而死亡的人数超过1000万人。传统的治疗方法主要有手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗等，但这些治疗手段均存在较大的限制或弊端。免疫治疗可以通过激活免疫系统，抑制免疫负调控因子，增强免疫细胞实现对肿瘤的识别和杀伤，从而有效清除肿瘤。靶向免疫检查点是肿瘤免疫治疗的有效策略之一，单抗药物PD-1/PD-L1、CTLA-4等已经在多种肿瘤包括黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等实体瘤中取得显著的临床疗效。然而，这些疗法的患者应答率不是很理想只有10-30%，甚至某些“冷”肿瘤，如去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），PD-1/PD-L1等单抗药治疗几乎没有效果。此外，有限的响应患者群体在治疗一段时间后出现适应性或获得性耐药现象。因此，如何提高免疫检查点抑制剂的患者应答率，降低耐药性，推动免疫检查点疗法在不同肿瘤中应用，使更多的肿瘤患者受益成为当前肿瘤免疫治疗面临的重大挑战。针对以上亟需解决的科学难题，该项研究的研究人员从调控肿瘤免疫微环境出发，为肿瘤抑癌基因缺失导致的治疗效果不佳以及免疫检查点疗法耐受提供全新思路，临床前研究结果表明该mRNA抗肿瘤药物有望实现临床转化。此项研究由中美多方研究机构共同完成的，结合了中方课题组在载体材料和肿瘤免疫调控治疗，以及美方课题组在mRNA设计和递送的前期工作，双方共同发展了新型mRNA药物和肿瘤免疫治疗联用策略。哈佛医学院博士后研究员林耀新博士（现为国家纳米科学中心研究员）和国家纳米科学中心王羿博士为该文章的共同第一作者。国家纳米科学中心王浩研究员、中国医学科学院梅林教授、美国哈佛医学院Omid Farokhzad,Jinjun Shi教授为共同通讯作者。
参考资料：
科研进展 | 国家纳米科学中心等在mRNA肿瘤免疫临床前研究中取得进展原创