小2说丨突破“卡脖子”技术，谁扼住了整个医药产业的命脉？
在生物医药的江湖，有的像修炼多年的达摩祖师，有的像厚积薄发的郭靖，有的像天赋异禀的令狐冲……每一位行走在医药江湖上的创新药企都有自己的绝招。就在前不久，医药江湖的英雄榜上，纳微科技凭借攻克微球这一“卡脖子”技术，在科创板上市首日大涨1274%而名声大噪，成为我国生物医药产业上游关键原材料技术突破的典型代表。
我们之所以欢呼纳微科技跻身中国医药英雄榜，是感叹近年来我国生物医药产业发展速度，但目前我国大部分高端产品的核心技术和关键原材料依然被国外垄断。今天，小二就和各位客官一起唠唠上游关键原料对生物医药产业的影响。
我国生物医药产业核心技术遭卡脖
6月23日，纳微科技于科创板上市发行，上市当日纳微科技大涨1274%，成为科创板史上最牛股！在小二看来，纳微科技更像是生物医药产业的“扫地僧”，默默无闻却身怀绝技，专注于高性能纳米微球的研发。提起微球，很多人或许认为微球就是把球造得小一点，熟不知当颗粒小到纳米甚至是微米级别时，其物理和化学性能都将发生变化。就是这样一个小小的微球，却是很多现代产业的核心材料。就拿生物医药产业而言，如果没有微球技术我们将连一支生物药都生产不出。
生物制药的生产可以分为上游药品生产和下游纯化分离灌装过程。生物医药的分离纯化需要将反应完毕的细胞培养液经由高性能纳米微球组成的多种层析介质抓取捕获、离子交换后，获得目标抗体蛋白。简单地说，就是在微球特殊的物理、化学作用下，细胞培养液会分离成各种层次，从而过滤出药物所需要的成份。微球就像是魔法师的金手指，可以从细胞培养液中变出各种不同物品。
分离纯化是单克隆抗体、融合蛋白、疫苗等生物大分子药品的核心生产环节和主要成本所在。以单克隆抗体药物生产为例，分离纯化环节占据了整个生产成本的65%以上。此外，分离纯化环节的质量还直接决定了生物大分子药品的综合性能表现，其工艺效率也直接影响着药品生产效率，是目前生物制药的主要生产瓶颈。
在我国掌握微球技术前，国内生物医药企业不得不从日本高价进口微球。由于技术被垄断，微球当初的价格每千克高达几十万元，可谓是价比黄金。我们不仅需要默默承受高昂的价格，甚至还经常受到国外公司的限制，毫无话语权可言。
关键原料或技术缺位的现象不仅在创新药研发领域，医疗器械领域亦是如此。在医疗器械领域，我国在高端设备和核心技术上对进口的依赖，让医疗器械的国际供应链在中美贸易战的背景下显得更加岌岌可危。
谈及中国生物医药产业如今面临的部分上游原材料被“卡脖子”的问题？中国科学院院士杜江峰认为，关键耗材是一个研发周期长、技术壁垒极高的领域，这要求研发企业需要具备出众的材料学、化学等领域的技术和知识储备，同时还需要拥有丰富的经验。而且，较长的研发周期也对企业的资金储备和“造血”能力提出了更高的要求。这就导致很少有企业愿意涉足研发难度极高、回本困难的关键耗材制造。其次，我国生物医药企业布局散，过于分散的产业结构，则导致每一个企业都在各自为营，资源和精力无法集中。
那些扼住医药产业的命脉的关键耗材
终端的产品或许可以通过合作完成，但更上游原材料的生产可能门槛更高，只有掌握了最关键的生产，才能真正完成国产化。中国药科大学校长来茂德曾表示：“关键原料处于医药产业链的上游，是制药行业的‘卡脖子’环节，谁掌控了关键原料，谁就扼住了整个医药产业的命脉。”
不难看出，上游关键原材料已经成为制约我国生物医药产业发展的重要环节，提供安全可控、质优价稳的供应链保障体系也成为亟待解决的重要任务。那么哪些原材料或关键技术亟待攻克呢？下面，小二就从生物医药研发生产环节角度和各位客官盘点一下那些急需国产替代的原材料。
在生物制药研发阶段，生物试剂便是关键材料之一。生物试剂主要分为核酸、蛋白和细胞试剂三大类。以蛋白类抗体试剂为例，这是生物医药在基础科研和药物研发中的重要工具，在蛋白定量、蛋白工程化改造、药物药理机理研究等方面应用十分频繁，是一种核心基础科研试剂。从市场集中度看，欧美品牌占据了中国抗体试剂市场接近 90% 的市场份额，国内品牌由于发展尚处于起步阶段，规模小且品种有限，产品集中在中低端， 这些品牌占据了国内抗体试剂9.8%的市场份额。
在生物药生产阶段，质粒、培养基、生物反应器、过滤膜等也是需要加快国产替代的关键材料。这类产品在生产中与药液连接紧密，对产品的质量和生产效率有重要影响。
质粒是存在于细菌等细胞质中的一类具有自主复制能力的遗传成分，可以直接被应用于人体，例如质粒DNA疫苗、基因治疗、免疫增强剂、CAR-T，也可以用于对细胞的基因工程改造生产重组蛋白等生物医药产品。在CAR-T的制备过程中需要用到慢病毒将质粒转染入T细胞，由于慢病毒以及质粒会随CAR-T细胞进入病人体内，因此必须在GMP级别的生产标准下生产。
如今，质粒商业化面临着严峻的挑战。质粒通常在重组的大肠杆菌（E.coli）中发酵生产，其纯化工艺一般包括菌体收获、裂解、菌体碎片/固体分离、层析以及澄清和浓缩等步骤，最后得到符合质量要求的质粒。然而商业化大规模裂解过程很难控制，工艺重复性差，并可能导致质粒的较大损失。另外该阶段质粒对剪切更敏感，如控制措施不当，超螺旋质粒可能转化为开环或线性变体，影响其质量。
就像种养花草需要优质的土壤一样，在生物医药领域，细胞培养也需要优质的培养基来助攻。细胞培养基的主要成分有水、碳水化合物、无机盐以及微量元素、氨基酸、微生物、脂类和其他成分如生长因子、转运蛋白和牛血清等。生物制剂生产用培养基、药理及基础医学研究用培养基主要由原代细胞无血清培养，其开发技术壁垒最高，干粉生产难度很大，几乎完全依赖进口，且具有很强的客户粘性。如果有国产制品能够实现替代进口，从运输供应时间和成本控制上取得竞争空间，将进一步夯实我国创新医药的实力与底气。
近些年我国培养基进口依赖程度
B村客官艾米能斯多年来专注细胞培养基领域，致力于为客户提供优质的CHO细胞和化学限定培养基产品，以及稳定细胞株构建和培养基配方开发服务。目前，艾米能斯已在B村建立GMP工厂，其质量体系和设施均已通过ISO认证。
在医疗器械领域，体外诊断（IVD）产业长久以来就存在核心原材料受制于人的情况。据测算，目前国内IVD核心原材料的市场规模已达近70亿元人民币，约占体外诊断试剂总体市场规模的15%，其中80%以上市场份额均为少数国外企业所占据。这次新冠疫情的检测主要涉及到分子诊断和免疫诊断领域，需要使用到诊断酶、抗原、抗体、磁珠、NC膜、探针、引物等核心原材料。
突如其来的疫情，在给中国的IVD产业带来历史性市场机遇的同时，也对整个产业链进行了一次大考。让人感到欣慰的是，在此次疫情期间我们也看到一批国产IVD原料企业在进口原料不能正常供货时挺身而出。
其中，B村客官海狸生物是一家纳米磁珠材料研发应用企业，以纳米磁珠技术和生物材料表面技术为核心，通过试剂开发和设备技术整合，面向生物科研、体外诊断和基因检测领域，提供科研和工业级别的纳米磁珠原料、蛋白偶联磁珠中间体、免疫磁珠、核酸提取试剂盒、辅助生物耗材及配套自动化设备等系列产品。
值得关注的是，在B村同样也有一位专注于生物技术领域内微球产品研发的客官为度生物。为度生物目前已经开发出应用于体外诊断试剂的多种系列产品，并在其他应用方向上展开多项技术开发。
何时能实现真正意义上的国产替代？
如今，我国生物医药发展迅猛，然而一系列核心原料及技术尚未完全掌握。这无疑大大增加了我国生物医药供应链的风险。火石创造CEO杨红飞分析，当下我国生物医药原材料大部分已国产化，少部分门槛产品完全国产化尚需时日。检验仪器的差距大，距离全面国产化，尚有很长的路要走。就产品技术而言，静态试验和精度及重现性要求不高的仪器方面，整体技术与进口差距不大，差距主要表现在原材料质量和核心零部件差异，机械加工细节处理，如表面处理、加工工艺等方面，存在较大提升空间。
为避免我国生物医药产业受制于人，B村凝聚了一批专注填补上游关键耗材的客官，包括自主研发高密度基因芯片的拉索生物，专注纯化分离技术的的利穗科技等。其中，近日拉索生物宣布其高密度基因芯片研发成功，单次样本检测位点数目突破75万。这意味着继华大基因之后，中国再次打破了西方国家对高密度基因芯片领域长达20年的技术垄断，并实现自主知识产权和国产替代。
纳微科技攻克微球技术让小二相信，随着一批国内优秀企业在技术上的成熟，未来将有更多更关键的底层技术和原材料得到攻克，终有一天我们将彻底实现生物医药产业的国产替代！
参考资料：
【1】 增强供应链安全助力打造中国生物医药“芯片”
【2】 从《生物安全法》看新形势下生物医药供应链安全
【3】 医疗器械狂潮背后核心零件国际供应链暗藏危机
【4】 大鹏一日同风起，扶摇直上九万里 ——中国生命科学支持产业深度报告