大咖说丨童友之：切入抗体药物赛道，寻求大小分子的兼容之道

在开拓药业清一色的小分子管线中，两款大分子在研产品引起了小二和外界的关注。早在2018年，开拓药业便与辉瑞达就ALK-1单抗开发达成协议。2020年，开拓药业与康宁杰瑞达成合作，开展ALK-1联合KN046的临床研究。近年来，以开拓药业为代表的小分子创新药研发企业纷纷调整战略布局，小分子药企是否该切换赛道？如何寻求大小分子的兼容之道？未来产品的商业化又该如何进行？医麦客记者对话开拓药业创始人童友之，带各位客官一起寻求开拓药业切入抗体药物赛道背后的故事。

从小分子切入到大分子领域是一件偶然的事情

国际上的制药巨头诺华、拜耳、罗氏、赛诺菲在近年都通过对Biotech融合发展完成转变。国内生物药兴起并成功上市了1款CAR-T治疗药物、1款ADC药物、5款国产单抗药物，中国的传统小分子药企该如何迎接这个巨变的时代？何种商业模式值得探索？

2009年成立于BioBAY的开拓药业历经中国医药行业由仿到创，由小分子到大小分子融合发展的时代巨变。一方面开拓药业已经具备完备的小分子药物研发、制剂生产的全产业链能力；另一方面开拓药业正在以抗体药物为切口进入大分子药物的管线布局。

开拓药业创始人、董事长兼首席执行官童友之博士

“开拓药业从小分子切入到大分子领域是一件偶然的事情。”回顾起2018年与辉瑞合作开发肿瘤抗体药物，童友之当时感到很惊讶，辉瑞要将一款已经完成了前期研究和临床I期的药物交给自己的团队来做。

引入ALK-1单抗之后，开拓药业开始大分子领域的布局。

2018年1月，辉瑞授予开拓药业ALK-1单抗（GT90001）在全球范围内针对所有瘤种的独家开发、生产和商业化权利。GT90001前期由辉瑞开发，已经完成了两个临床I期试验，在近100名晚期实体瘤患者中得到验证。

ALK-1单抗可通过阻断ALK-1受体通路来抑制肿瘤血管生长、减少血流及血管生成，从而减缓肿瘤生长，亦可改变肿瘤微环境。GT90001作为全球潜在first-in-class创新药物，有望用于多种实体肿瘤的治疗。

“我们对于ALK-1单抗的前景很重视，但由于抗血管生长抑制剂的单药疗效不佳，我们正在探索免疫治疗与抗血管生长抑制剂ALK-1的联用。我们也在考虑与其他抗血管生成因子及相关受体，比如血管内皮生长因子(VEGF)等不同靶点进行联合用药开发。”

根据开拓药业的公告，GT90001联合PD-1抗体纳武单抗（Nivolumab）二线治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者II期试验结果显示：2019年7月9日至2020年9月30日，在20例可评估的患者中，有8例患者观察到部分缓解（PR），客观缓解率达到40%，且安全性良好。

围绕ALK-1单抗探索联合用药研究

在大分子领域的拓展上，开拓药业“步履不停”，仅在2020年下半年就与多家公司达成合作。

2020年7月，开拓药业与康宁杰瑞达成合作，共同推进ALK-1单抗联合重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046治疗肝细胞癌等肿瘤在全球范围内的临床研究。

根据康宁杰瑞公告，KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示患者获得生存获益的优势。

美国FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验，并于2020年9月授予KN046用于治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药资格。目前KN046四个关键注册临床试验正在进行中。

2020年8月，开拓药业与美国Gensun公司就PD-L1/TGF-β双靶点抗体GS19（GT90008）签署独家许可协议，开拓药业获得GS19在大中华区进行临床开发及商业化的独家权利。童友之曾表示，引进PD-L1/TGF-β双靶点抗体是开拓药业进一步完善小分子和生物药综合布局的重要举措。

PD-L1/TGF-β双抗是开拓药业的第一个双抗项目。8月16日，根据国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)公示，开拓药业PD-L1/TGF-β双抗GT90008的IND申请已获得受理。开拓药业同时也在探索PD-L1/TGF-β双抗联合ALK-1单抗治疗晚期癌症的临床策略。

开拓药业GT90008的IND申请已获得受理

（图片来源：CDE）

而PD-L1/TGF-β双抗的CMC工作由CDMO企业迈百瑞负责。2020年9月，开拓药业与迈百瑞签署战略合作协议，双方就生物大分子药物的研发与生产展开全方位合作，双方合作的第一个项目就是PD-L1/TGF-β双抗。

现在做小分子是不是已经过时了？

对于“现在做小分子是不是已经过时了？”这一部分媒体出现的声音，童友之认为现阶段大分子药物比较热闹，从化疗、靶向药物到大分子药物每一个阶段都有特殊性。小分子并没有过时，还有相当大的生命周期存在，未来大分子和小分子的联合用药是趋势。

“大分子领域同质化竞争其实是非常可怕的，这是我做大分子的最大顾虑，这种同质化竞争使得后来者难以真正实现其药物开发的价值。此外由于成本的高昂与资金的有限性，初创型的大分子生物研发公司很难同时做多个项目。”

童友之认为，现阶段小分子相对大分子而言还有着一些优势：比如小分子可以进入细胞内，在以细胞内靶点药物开发上，小分子占有优势；小分子在生产成本也有优势。

“我们相信，只有像信达生物、君实生物一样有产品上市之后才能真正形成良性循环。”随着在研产品的商业化进程加快，开拓药业希望逐渐从一家Biotech公司向Biopharma转变。

中国首款CAR-T细胞治疗产品（复星凯特的奕凯达）；首个国产ADC药物（荣昌生物的爱地希）；恒瑞医药、百济神州、君实生物、信达生物、康方生物/正大天晴5款国产PD-1单抗的上市正在不断开启中国生物制药的商业化道路。

对于中国生物药进入商业化将对中国医药市场产生的哪些影响，未来是否有可能重塑中国制药公司及药品品种格局这一提问。

童友之认为，CAR-T细胞治疗目前还是属于个体化很强的一种药物，且费用较为昂贵，与小分子化药的商业化不在一个层面。抗体药物的商业化与小分子药物比较相似，抗体药物和小分子药物的竞争主要在一些同靶点、相同适应症的药物上。

从me-too中寻找成为first-in-class的机会

在《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见公布之后，中国制药行业掀起对于first-in-class与me-too的讨论。出现了如何准确定义first-in-class？做me-too还有希望吗？一定要做first-in-class吗？等不同的声音。

“我觉得最骄傲的事情是我们能将一款药物真正做出来，任何一款药物最终都是要解决临床问题。药物的出身到底是属于me-too还是first-in-class的讨论或许并不是那么重要，应该更加关注这款药物能否成药？能不能解决市场未被满足的需求？进入市场之后是否有足够的市场占有量？”

童友之对医麦客《峰客访谈》说：“中国基础医学的科学发展略晚于美国，所以靶点发现的能力也起步较晚，使得在中国做全新靶点的first-in-class药物有一定局限。然而要发现一个新的化合物结构，还要突破中心结构专利，me-too其实也很难做。”

值得关注的是开拓药业的第一个项目新一代雄激素受体（AR）拮抗剂普克鲁胺（GT0918）。自2020年初新冠疫情大流行以来，开拓药业迅速开启普克鲁胺用于新冠治疗的研究。当前，普克鲁胺治疗新冠的三项关键性III期临床试验已经在包括美国、南美洲(含巴西)、欧盟、亚洲等全球10多个国家开展。

日前，普克鲁胺在巴拉圭获得全球获得的首个EUA（紧急使用授权），用于新冠住院患者的治疗。

“普克鲁胺用于治疗新冠，如果真正成药，也许可以突破现有适应症，成为新冠治疗上的‘first-in-class’。”在适应证的拓展上，开拓药业正在从me-too中寻找成为first-in-class的机会。

全球新冠疫情形势依旧严峻，开拓药业正在加快推进普克鲁胺治疗新冠的临床进程，并探索与其他国家和地区取得EUA许可，希望普克鲁胺能够惠及全球的新冠患者。

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