大咖说丨中国新药猎手鲁白：跨越学术界和工业界
The following article is from 研发客 Author 研发客
近年来，我们逐渐看到了一些有潜在能力领导行业创新的公司崭露头角。一家优秀的生物制药团队是商业和科学交相辉映的完美二重唱，既有来自学术界的前瞻性，又有工业界的价值观。清华大学教授鲁白便是少有的跨界人才。从国外到国内，从学术界到工业界，从学院到企业，鲁白教授几乎参与过新药开发的每一个环节。今天小二为各位客官带来一篇《研发客》对鲁白教授的专访，让我们从一个非常独特视角去看新药研发。
鲁白在上海出生长大，本科华师大学生物，后就读上海第一医科大学硕士，1985年赴美求学。他来到美国求学的第一个老师是医学博士Leonard Schleifer，也就是被人们称为“施哥”的创新药研发奇才，后来的新冠病毒抗疫英雄。
当时，Schleifer博士作为一位助理教授，在康奈尔大学著名神经生物学家、美国神经科学会主席Ira Black教授的实验室做神经营养因子的研究，他带领鲁白研究的课题是找到神经营养因子的受体以及它的下游的信号传导通路。
鲁白和Schleifer博士一起工作了整整一年之后，两人为课题的事吵了一架。
Schleifer博士固执地认为神经营养因子的受体是个G蛋白偶联受体（G Protein Coupled Receptors/GPCR）。“他是Alfred Gilman学生，Gilman因为发现了G蛋白获得了1994年的诺贝尔奖。当时，我看完了所有的文献，有非常强的文献支持我自己的研究，我认为不是，他的想法是错误的。”鲁白表示不愿意再与他一起在此方向工作了。
两人从办公室吵到实验室，从实验室吵到走廊。最后，Schleifer博士丢下一句“you will regret（你会后悔的）”，转身离开。
两周之后，Schleifer博士又找到鲁白说：“我成立了一个公司。在学术界，我没办法做下去，我一定要用（成立）公司的办法来做这个事。”那个公司的名字来自“Regeneration”和“Neuron”的组合，也就是后来大名鼎鼎的Regeneron，中文译成再生元。
“他成立Regeneron主要原因有三个。首先，学术界的挫折让他厌烦；第二，他的一个孩子有神经系统的疾病，他想做神经营养因子的应用开发，治病救人；第三，他的太太在Merrill Lynch做投行，所以，他融资就比较容易。而且他非常有商业头脑。”鲁白说。
多年后，Schleifer博士对鲁白开玩笑说：“Regeneron的成功，有你一份功劳。”
Regeneron的一个突出的优势是聚集了一大批科技精英，最为出名的George Yancopoulos博士，后来被人称为“雅哥”。他是一位非常优秀的科学家，并且给Regeneron带来第一个颠覆性新药（blockbusters）。施哥超人的商业智慧和雅哥卓越的研发能力的互补，造就了Regeneron的成功。
虽然Regeneron在神经领域并没有成功上市过药物，但对神经营养因子研究却有着重大贡献。就是在这段时间，神经营养因子的受体被逐一发现，下游的信号传导通路被阐明，其细胞机制和生理学功能都逐渐被揭示了。可以说，这是神经营养因子研究的黄金年代。
“我很幸运，我的博士后和早期学术生涯赶上了一个好时机。在这个领域里，有很多重大发现是我们做的，或是我们与其他实验室合作发现的。”鲁白说。
但是，在康奈尔大学博士快毕业时，鲁白也还是有些迷茫的。或许Regeneron的例子开始让他对前路的选择产生了犹豫。“那个时候，我也曾犹豫是否要继续做博士后，从事学术研究。”
就在这段时间，他遇到了一个人：单伟建博士。
“单伟建曾经担任摩根大通董事总经理。那时候他已经是宾大（UPenn）Wharton School的助理教授。我们是同一批去台湾访问的海外学者。他算是我们的前辈了。”
碰巧的是，单伟建的博士论文是在UC Berkeley做的课题——为什么生物技术公司会在湾区繁荣。他认为，最顶尖的学术研究、最顶尖的人才和工业界互动，再加上具有创业精神的企业家，造就了湾区生物技术公司的成功，如Genentech。
当鲁白向他请教如何在学术研究和工业界之间做出选择时，单教授推荐给鲁白一本书Gene Dreams。该书讲述了80年代华尔街的风险投资家和一位教授如何成功打造美国最早biotech公司之一的Genetic Systems的故事。
Genetic Systems在1981年6月成功上市，1986年被Bristol Myers以3亿美金收购。公司创始人之一华尔街投资人David Blech，一度被称为King of Biotech，他之后又与其他人共同创立了Icos、Celgene。Icos发现了Cialis并在2003年被Eli Lilly以26亿美金收购。他还帮助创建了Incyte、Alexion等公司。
“你去读一遍这本书，就能大概了解一个生物技术公司如何创立，如何发展并在取得商业上成功的过程和要素。”
鲁白后来又读了另一本书。这本书想必大家都知道，就是1994年出版的The Billion-Dollar Molecule。作者Barry Werth是一名自由撰稿人，为The New York Times和The New Yorker等媒体撰稿。这本书记录了一位学术界泰斗、哈佛教授Stuart Schreiber和一位工业界先驱、默沙东化学家Joshua Boger如何创立Vertex的故事。
“那本书讲述了学术界和工业界在价值观，思维方式和行事做法的不同，以及两者之间的对抗和共存。”鲁白介绍道。创业种子就此在年轻的鲁白心中扎根。
从基础研究到转化医学
1993年，鲁白博士结束了美国洛克菲勒大学(Rockefeller University)和哥伦比亚大学(Columbia University)的博士后研究，加入了美国罗氏分子生物学研究所(Roche Institute of Molecular Biology)。
“其实我第一个工作，是在工业界做学术研究。”鲁白这样评价他在罗氏分子生物学研究所的工作，“当时，世界上最好的学术研究机构是Cold Spring Harbor Laboratory(冷泉港实验室)和Salk Institute(索克研究所)，Roche Institute of Molecular Biology排名第三。在那里，我们不需要申请经费就可以做基础研究，并通过哥伦比亚大学的联合项目招研究生，而研究工作就在河对面的新泽西开展。”
1996年至2009年期间，鲁教授加入了美国国立健康研究院（NIH）。从一个小实验室开始到最后他离开时，他领导的跨研究所的转化医学团队，已发展到一百多人的规模。
在Roche和NIH前期的这段时间里，鲁白教授的重大发现就是1996年发表在Nature上的脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor/BDNF)对突触的调控作用。在此之前，神经营养因子一直被认为是调控脑发育的慢速的生长因子，不会和毫秒级的突触传递联系在一起，也不会对成年大脑起影响。这项工作开辟了“神经营养因子调控突触”这样一个全新的研究领域。
2000年之后，鲁白已经不满足于在细胞和动物模型上的研究。2002年，在温哥华举办的基础研究和临床相结合的一个会议期间，他偶遇了同样来自NIH的Daniel Weinberger博士。
Weinberger博士是精神分裂症领域顶尖的医生，正在研究BDNF的基因变异对人脑的影响，而BDNF研究正是鲁白的专长。两位回到NIH后，就开展了BDNF基因第66位氨基酸变异的研究。
“80%的西方人种在第66位氨基酸是valine（vBDNF），20%是methionine（mBDNF）。我们研究发现mBDNF的人场景记忆能力要比vBDNF的人要差15%~20%，也证明了mBDNF的人BDNF在细胞内释放出来的量少了15%~20%。我们2003年在Cell发表了之后，当年就被Science评为Breakthrough of the Year的第二名。”
这个研究也打开了一个全新研究思路——基因的差异如何影响认知能力。之后，针对BDNF变异对不同认知功能和不同疾病影响的研究层出不穷。
从转化医学到新药开发
在2003年到2009年这段时间，鲁白教授主要兴趣转到了和医生合作从事转化医学的研究。
“做着做着，我觉得又不过瘾了，转化最终要做出药来。我们在NIH也做了一些尝试，但是学术研究机构里面，想要做出药来是不太现实的。”
于是，他开始寻找机会去到工业界。恰好臧敬五博士邀请鲁白加入大型跨国制药公司GSK，于是鲁白教授在2009年从美国的NIH回到他的出生地，加入了GSK位于上海张江的新药研发中心。
“当时，敬五邀请我来负责神经系统药物研发的总体生物学战略，但是我进GSK以后才体会到，GSK张江研发中心和biotech一样，是从无到有，从小到大，什么事情一开始都得我们自己做。”
鲁白也因此有机会接触到新药开发周期各个方面。在此期间，他曾经负责过神经退行性疾病药物研发管线，掌管三个研发部，也管理过早期靶点发现、转化医学、早期临床和实验医学研究，与学术界的合作，甚至商务发展。
“这其实对我的学习和成长非常有帮助。这让我全面了解新药开发的全过程，从最开始如何找到靶点，到如何筛选、选择小分子还是大分子，到毒理DMPK等，然后再到早期临床，直到如何和学术界和小公司如何做BD。”
这些领域鲁白都不是专家。“GSK的做法是先让你负责起步，然后从总部调派一位专家过来负责该部门，然后你又去启动别的工作。这样虽然很挑战很辛苦，但我们也就有个机会可以学习到药物研发方方面面，这在一般的大药厂里是很难有这样的机会的。”
但是后来，他发现“Big Pharma”在本质上很难做创新。
“大公司有充足资金和人才，做药也很有经验，资源。但是，大公司对原创科学基本上是要慢半拍；他们是非常不愿意冒风险的，高管们对自己不熟悉的新发现新技术非常抵触，不到完全看清楚是不会全心投入的。而且各部门更关心的是自己的KPI，而不是把项目做成；部门之间扯皮，研讨和反复论证，有的时候花在论证上的资金比做药的都要多；做一个决定往往要一级一级批，非常耗时耗力。还有经常因为公司的战略调整，很多做得好好的项目就下马了，所以这是非常折腾的。创新代价非常高。”
所以，在2013年，当鲁白教授应邀来清华大学管理医学院时，他欣然接受了。同时，他也建立了自己的实验室，继续从事他一直专注的神经营养因子的研究。和以前研究不同，鲁白这次的目标是要把他研究最后转化成能治病救人的新药。
厚积薄发
即将离开GSK的时候，鲁白组织一个GSK团队对神经退行性疾病的药物研发做了一个分析和梳理，来指导未来研发策略。最终，这篇文章具有独到见解的综述在Nature Review Neuroscience发表，并提出了对神经退行性疾病新的研究思路。
按照科学家的传统思维，是什么因素造成了某种疾病，那么去掉这种因素就可以治病。神经退行性疾病的致病原往往是某些毒素。所以，制药界的主流策略就是针对这些毒素开发药物，降低毒素，以达到治病的目的。“而恰恰在神经退行性疾病，这种思路已经被反复证明是不行的。”鲁白教授说。
比如，阿兹海默症（AD）主要是由于Ab和Tau蛋白在脑部积累造成的。“所以，很多药物被开发出来，用于去除Ab、Tau。各大药厂在20年间做了近200个临床研究，包括20个大型临床III期试验，每个都不下10亿美金研发投入，最后，全部失败。”
究其原因，在于神经退行性疾病从发病到有症状，需要经历很长时间。“就好比是一场森林大火，是由于15~20年前有人在森林里划了根火柴，而你现在才去扑灭火柴，那对熊熊的森林大火是完全没有用的。”
“现有的一些AD药物主要是治标，集中在神经传递的增强，但并不能改变病程的发展，基本上用几个月到一年后就不行了。而在研的项目的主流策略是聚焦致病源（pathogenesis），主要集中在降低神经毒素，迄今为止没有一项成功的。”鲁白和他GSK团队的研究认为，应该聚焦在造成疾病表征的病理生理（pathophysiology）。
而对于神经退行性疾病来说，其关键的病理生理是神经炎症和神经元死亡，突触退变。基于这个理论，鲁白制定了针对神经退行性疾病药物研发的两套策略：一是控制神经炎症，二是修复突触，保护神经细胞。
2018年，鲁白和他GSK的战友管小明博士共同创立福贝生物，专注开发神经系统疾病的新药。公司创立伊始，他们就开始实践“一个理论，两套策略”来指导其原创新药的研发。福贝研发管线中，绝大多数是围绕神经修复和控制神经炎症这两个方面的原创新药。其中一个主要方向就是鲁白长期研究的领域——神经营养因子。
激活神经营养因子（BDNF）的受体TrkB，能够促进突触生长，保护神经细胞，神经元生长。BDNF虽然能激活TrkB，却有三个显著缺陷，导致它不能成药：首先，它粘度很高不易扩散，给药后很难到达靶器官靶组织；其次，它在血液中很快就被降解，其半衰期只有1~2小时；最后，它还有个致命副作用——会激活p75，而p75的作用与TrkB恰恰相反，会造成细胞死亡，抑制突触生长。因此，同一因子BDNF，可以激活p75和TrkB两种不同受体，诱发完全相反的生物学作用。
这就是鲁教授提出的，被该领域广为认可的神经营养因子作用“阴阳学说”。这或许也可以解释Regeneron和Amgen合作的BDNF项目和Genentech的BDNF对渐冻症病人的临床研究的失败。
“我们根据鲁教授的‘阴阳学说’开发了TrkB的激动型抗体”，福贝生物的CEO管小明博士解释道。这类抗体能像BDNF那样激活TrkB，但完全不激活p75。它组织扩散度好，半衰期有2周，巧妙解决了上面三个缺陷。
鲁白教授的清华实验室完成了多个TrkB抗体的基础神经生物学研究，以及老年痴呆、渐冻症、脑卒中、青光眼、不孕症等疾病动物模型上的药效验证工作，目前已有5篇学术论文发表。同时，福贝从清华获得专利授权后，经过一系列的筛选，改造和优化后，已经找到几个适用于不同疾病的TrkB抗体药，并且完成了人源化，正在进行CMC药学研究，即将进入临床开发。
做全新靶点的原创新药，要在临床取得成功那就更难，其中重要原因之一就是在很多时候，现有疾病模型可能不是那么好。很多在动物实验效果很好，临床前性质非常优秀的新药分子，一旦进入临床试验，要么就是在病人身上无效，要么就是有意想不到的副作用。
鲁白教授在BDNF-TrkB通路的临床转化方面也下了很大功夫。
制药界对转化医学的定义比较狭窄，主要指能够预测临床的动物模型；反映病程和药效的生物标记物；以及病人选择策略。鲁教授领导的GSK、清华、福贝团队，在这三个方面都做了一系列非常创新的工作。
比如多种能更加准确反映疾病进程的动物模型（例如老年痴呆大鼠模型等），选择脑电作为检测突触变异生物标志物，以及利用BDNF基因变异，来选择病情进展快的病人亚群从而提高临床试验的效率和成功率等等。这些工作给后续TrkB抗体药进入临床，做了很好的铺垫。
“如何提高原创新药的临床成功率，各个大药厂都会花很大精力去研究。福贝作为一个小型生物科技公司，要有全球竞争力，更需要在临床创新上面下功夫。中国的一个优势是临床病种多，病人数量巨大并且集中在几家三甲医院。”管博士指出，“福贝生物临床研发的一个重点策略，就是先选择在比较短的时间内花钱比较少的适应症，很快达到POC（临床概念验证），然后，再去扩展到大的适应症。”
举例来说，TrkB抗体药的第一个临床适应症，福贝选择了急性青光眼。
青光眼是个慢性病，由于眼压升高会造成视网膜细胞死亡，最终导致失明。福贝的前期实验证明，在动物眼球内注射TrkB抗体药，可以降低神经元死亡、修复突触、恢复视力，应该是一个非常合适的治疗方法。它是局部注射，就避免了全身给药可能会带来的毒副作用，也不用考虑抗体是否能够通过血脑屏障。但是，这个病整个病程非常长，临床试验的难度也高。
“所以我们就选择急性青光眼。”鲁教授说。“与西方人不同，中国人的眼球构造是闭角型，较易得急性青光眼。急性青光眼约占中国青光眼总数的9%，病人需要在7天内把眼压降下来，否则就会失明。降压不及时的话，就会造成视网膜神经细胞的损伤。而绝大多数病人是不会在第一天之内得到降压治疗的。因此，用TrkB抗体保护视神经细胞，将是一个很有潜力的治疗方法。”
“我们将TrkB抗体用以治疗急性青光眼，临床试验时间短，耗资低，一旦成功，就能扩展到其他类型青光眼，那是一个大病，是不可逆致盲之首疾。目前治疗主要局限于降眼压药，未能根本上有效控制疾病，全球市场需求巨大。这将给福贝的发展带来巨大的前景。”管博士说。
紧随其后，福贝也布局了渐冻症、脑卒中、慢性疼痛、老年痴呆等神经退行性和神经损伤疾病。