大咖说丨吉玛基因董事长张佩琢：为药企进入RNA药物领域提供一站式服务

不同于传统小分子化药、抗体药的机理，核酸药物能将药物发现拓展到蛋白质之前的基因层面，通过特异性上调或下调靶基因表达，攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病，也在生物医药界被称为继小分子药物、抗体药物后的“第三次制药浪潮”。
就在上周，由BioBAY主办的核酸药物研发论坛在上海圆满举行。会上，B村客官吉玛基因的董事长兼首席科学家张佩琢博士带来了《助力药企进入RNA药物领域——开放的一站式RNA药物研发平台》主题报告，分享了核酸药物领域的研发优势及困境，以及如何助力药企进入核酸药物领域的策略。下面，小二为大家带来医麦客《峰客访谈》对张佩琢博士的专访，我们一起走进核酸药物的研发时光。

核酸药物的发展现状

核酸药物的研发经历了较长的历程，其研发过程并非一帆风顺，外源的核酸药物想要进入体内发挥作用需要克服多重阻碍，这些阻碍曾经也使得核酸药物的研发遇到难题，但随着新技术的发展，部分难题已经有较好的解决办法，其中化学修饰和递送系统技术的突破对核酸药物的发展起到了至关重要的作用。

小分子化药和抗体药物通过与靶点蛋白结合发挥治疗作用，但可成药的靶点蛋白数量有限。相比之下，核酸类药物拥有明显的优势。核酸药物能够以化学药物或抗体药物无法靶向（例如mRNA和miRNA）的分子作为作用靶点，有望对传统药物疗效不佳的疾病产生突破性的进展，特别是难以治疗的遗传疾病、癌症以及某些病毒感染（例如SARS-CoV-2）。

目前，国际巨头诺华、默沙东、辉瑞制药等多家药企在该领域进行了重要的布局。国内也涌现出诸如瑞博、圣诺、锐博、吉玛等知名核酸药物研发企业。核酸药物的研发也分为多种技术路线，包括ASO、siRNA、Aptamer、miRNA、mRNA、saRNA、sgRNA、U1 snRNA等。

全球已有十多款核酸药物获批，2种mRNA疫苗获得FDA的EUA，众多核酸药物在临床试验中，我们预计随着技术的不断改进，核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。

吉玛基因的董事长兼首席科学家 张佩琢

国家级重大人才工程引进人才、江苏省省双创、姑苏领军、中国科技大学兼职教授

国内核酸药物行业数量相对较少

与小分子化药、抗体药物、细胞药物不同，在国内核酸药物领域的研发公司数量并不是很多，对此张佩琢认为：“国内做小分子化药和抗体药物的公司相对要多很多，这个跟国外的一个大的趋势有密切的关联。即便在国外，核酸类的药物进入市场的数目还是没有那么多，尤其是过去一些年经历过很大的波折，国外很多原来在这个行业的大公司都曾经离开过这个行当，像吉利德这么著名的公司，当年也曾经是做小核酸药物的。

中国缺乏一些必要的土壤和环境。举例子说，在美国很多小的生物技术企业，它能够发展起来，相当大程度上得益于大药企的长期的、持续不断的、各种方式的支持。而我们在中国，过去一大段时间，药企在研发类的方向上、尤其是新生物技术的研发方向上的投入还是远远不够的。近几年，随着政府支持和风投的支持核酸领域才获得更多的关注，这也难怪目前国内存活下来的核酸药物公司非常少。”

张佩琢博士在BioBAY核酸药物论坛上分享报告

打造覆盖RNA药物全产业链的研究及开发平台，
为药企进入RNA药物领域提供一站式服务

谈及吉玛基因在核酸药物行业的定位，张佩琢表示：“在过去10多年间，我们沿着整个RNA药物的产业链，从最上游的化学保护片段合成、分子生物学，一直到细胞、动物进行了比较稳定的布局和连接。逐渐的搭建完成和连接完成以后，我们已经具备了一定的能力，能够帮助药企快速地进入这个行业。

大家都知道，我们很多药厂在过去几年经历仿制药一致性评价、集采等等的宏观环境的压力下，很多药厂非常希望有机会快速的切入到新的药物领域，包括各种RNA药物，却又苦于过去这么多年，很多药厂在这方面的积累相对比较少，从头搭建平台以及构建团队，又会耽误很长时间。我们看到了这样的需求并迎合这种市场需求，希望能够帮助到这些药厂能够快速的进入核酸领域，当然同时也能让我们平台更加完善，经验更加丰富。”

吉玛基因拥有处于国际先进水平的siRNA化学合成的全部核心技术，包括RNA单体合成技术、普通和修饰的siRNA oligo合成技术、核酸荧光标记技术、多种核苷酸化学修饰技术、shRNA质粒载体构建技术，慢病毒载体构建以及包装技术、microRNA荧光定量PCR检测试剂盒、荧光定量PCR探针合成技术及其荧光定量PCR检测技术等。

在此基础上，吉玛公司已经发展形成强大的细胞技术平台，包括细胞增殖检测(MTT&CCK-8)、细胞凋亡检测（Annexin V/PI)、细胞迁移&侵袭实验(Transwell)、酶联免疫吸附实验（ELISA）等。

此外，公司也建立了规范的SPF级动物房，开展转基因动物、PDX模型建立和应用等平台。在诊断试剂开发上已经拥有一个近千平米的三类诊断试剂GMP生产车间。

把自己真正的打造成为一个开放的合作平台，
而不是独立自主的研发平台

关于如何助力药企进入RNA药物领域，张佩琢介绍：“主要就是把吉玛基因过去这么多年积累的平跟愿意进入到这个领域的药厂进行全面合作。这些药企可以从立项开始，一直到IND申报整个前期基本上都委托到我们这里来做。而后端进入到临床，商业化再主要由药厂负担。

比方说一旦靶点确立，我们从设计开始，到化合物库的合成，再到细胞水平的初步筛选、优化，一直到在动物水平做明确药效和独立进入到候选的确认。从候选确认后，真正进入新药开发CMC；药理、药代、药效上做非临床的生物评价，完成一整套的IND申报所需要的资料。

我们有一些跟大学研究院所的合作，也有个别的项目是自己独立开发的，但我们的目的并不是想把公司变成一个单独的、纯粹的新药研发公司。我们最终的目的是把项目推进到一定阶段，然后再拿出来跟大药厂合作，这才是我们真正的初衷——把自己真正的打造成为一个开放的合作平台，而不是独立自主的研发平台。”

张佩琢博士在BioBAY核酸药物论坛上互动

核酸药物的未来发展趋势

全球已有十多款核酸药物获批，两种mRNA疫苗获得FDA的紧急情况下使用授权，众多核酸药物在临床试验中。

对于“未来核酸能够与小分子化药、抗体三足鼎立”这一观点，张佩琢认为：“我觉得所有的理解还要回到生命中心法则。在DNA、RNA到蛋白这样的一个序列过程中，其实我们人类对这三块的理解最为深刻最早的还是蛋白，这也直接导致了围绕着蛋白做靶标的各种小分子化药、抗体药物、基因工程蛋白药物在过去长时间得到很大发展的一个最最根本的原因。

从研究的层面上来讲，DNA落后于蛋白但也要早于RNA。RNA无论是从研究、产业化、基础上都是最落后的一块。所以也就不奇怪，RNA到目前为止产业化还没有达到它该有的高度。那么我们只要从DNA、RNA到蛋白这样的生命中心法则去认识这个问题，也就不难理解我们的期待，它不会永远停在现在这个水平。

RNA在整个生命中有着极为重要的不可或缺的作用，它的缺席是暂时的，将来会有很大的机会与基因治疗跟以蛋白为靶标的小分子、抗体药物架构在一起，为大家提供更多、更好的解决方案。当然这不是说某一种方法谁替代谁，而更多的是一种对现有方法的补充和完善。”

关于核酸药物的未来发展趋势，张佩琢博士有这样的期待：“整个核酸行业不过40年多一点点，无论是反义核酸还是RNA干扰技术的兴起等类似技术，绝大部分时间核酸行业在FDA交的是白卷。一直到2016年以后，随着多方面的技术突破，药物监管机构的支持，到现在稳定地进入到每年都会有至少两个小核酸药物获得批准。

美国FDA每年批准的小分子化药、抗体等新药和疗法大概有40多个，通过对比看出，核酸药被FDA批准的比例从每年40比0逐渐进展到40比2。未来我们期待核酸药物能够进入到40比3或40比4的比例。我的一个更直观的判断是当美国FDA每年批准的40多个药物里头，每10个里有1个是RNA药物的时候，核酸行业才进入到快速稳定的发展时期。”

希望大家能够更加深刻地认识行业发展规律

“其实我们大家都在谈创新，但事实上我们无法逃过首先还是前期的积累，这里包括模仿。那么在这个过程中，如果大家都跳过现在的规律去讲源头创新，我觉得还是有一些不太现实。

中国很多行业的发展其实也都没有逃过这样的规律，中国在过去一些年，在生命科学领域的基础研究投入已经达到了一定的量级，为将来中国在这方面的做出新机制、新靶点、新方法打下了很好的基础。所以我们只要不要太浮躁、有耐心容许这个行业稳步向前，我们能看到更好的结果。”

作为生物制药行业的深度参与者，张佩琢博士对当下的环境整体感知是：“其实我们在方方面面都有一些急功近利的心态，要么不投入，要投入就希望快产出，这一点反映在我们的很多方面，甚至渗透到了产业界。

我希望大家能够更加深刻的认识行业发展背后的规律，很多东西不以人为意志为转移，需要时间和大量的资金投入的积累，而且在这个过程中注定要经历各种各样的波折。如果大家能把急功近利的心态放得更缓一点，能够以更平常心去看待行业的发展，我相信能够对行业发展带来更大的帮助。”

文章来源：医麦客

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