近年来，补体作为先天免疫系统的重要组成部分逐渐被人们所关注。当人们经历了以PD-1为代表的肿瘤免疫疗法强劲的研发势头，业内开始寻找PD-1以外的后续免疫疗法突破口。不少人认为，补体或将带来新的希望。今天，小二就为各位客官带来一篇来自《研发客》的文章，从科越团队的视角一起来看看如何在中国做具有优势的补体创新药。
自2007年全球第一款补体药物C5单抗获批至今，补体领域上市的新药屈指可数。2007年上市的第一款补体药物C5单抗Soliris（eculizumab，依库珠单抗）由Alexion研发，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。此后的14年来，除了Soliris的长效优化产品Ultomiris及另一款C3单抗Empaveli获批上市外，补体领域再无新药上市。科越医药于2017年在B村成立，其科学创始人为补体领域知名专家、美国宾夕法尼亚大学医学院免疫学家宋文超教授。研发客近期专访了科越医药的首席执行官Frederick Beddingfield博士、首席商务官及中国区总经理何奇志女士，以及亚洲区首席商业官张丹煜女士，了解他们对补体市场的见解以及科越医药的产品研发进展。
“科越医药（Kira）的名字来源于一位患者。”科越医药首席执行官Frederick Beddingfield博士在采访中提到了这个特别的故事。
“宋文超教授在一次回国讲座时，遇到了这位患有补体介导疾病（罕见病）的患者。让他感到难过的是，当时的中国（Soliris2018年在中国获批之前）没有任何批准上市的补体药，甚至没有正在进行的临床试验。于是，成立一家专注于补体药物研发的公司，以惠及世界各地包括中国尚无药可用的补体疾病患者的想法在他心中萌芽，并且决定用这位患者的名字为公司命名。”
宋文超教授、宋文儒博士和潘公华博士是科越医药的三位联合创始人。作为出生于中国的留美学人，他们非常了解国内的医药市场机会和迫切的病患需求，所以科越医药从一开始就定位为跨境中美的公司，并在中国规划了相当全面的发展布局。
科越医药创始及管理团队成员
“更重要的是，他们希望能开发出让中国患者负担得起的补体药物。众所周知，Soliris一度成为全球最贵的药物，自2007年上市以来，累计销售额接近200亿美元。高昂的价格使得大多数中国患者根本无力承担。这也是为什么Soliris尽管2018年在中国获批，却没有实现商业化的原因。”Frederick Beddingfield博士说。Frederick Beddingfield博士告诉研发客，三位创始人认为科越医药可以充分利用中国的优势资源，在做出全球创新的补体药物的同时，更早、更快地惠及中国的患者。“中国拥有大量受过良好教育的科学家，能够快速推进临床前研究；中国丰富的CRO资源和病人资源，能够加速临床试验的入组。同时，科越医药有经验丰富的创始人，公司从成立起就得到了宾夕法尼亚大学的全球独家知识产权授权，和若干家一流的跨境投资基金的支持。”Frederick Beddingfield博士说。
早在100多年前，人类就对补体的概念有了认知。
补体系统是先天免疫系统的重要部分，由30种以上的蛋白质组成，主要存在于血液中，可引起炎症和免疫攻击，通常处于机体的严密控制下，不会出现自体损伤。在罕见疾病方面，某些补体基因突变可破坏控制机制并导致补体介导的危及生命的罕见疾病，补体系统的过度激活也是一些常见的自身免疫和炎症疾病的重要病理驱动因素。
补体系统整个活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应，最终形成膜攻击复合物导致靶细胞损伤。补体系统的活化主要通过经典途径（Classical pathway）、旁路途径（Alternative pathway）和凝集素途径（Lectin pathway）3条既相对独立又相互联系的途径实现，三条途径产生的C5转化酶，均可裂解C5，引发共同终末效应，进而发挥其吞噬、裂解细胞、介导炎症反应、调节免疫应答和清除免疫复合物等多种生物学效应。
实际上，补体抑制剂作为治疗药物并不是一个新的概念，早在50多年前就有人提出了这样的想法。但全球范围内，针对补体的药物开发却仍然处于早期阶段。
“科学家们之所以在很长一段时间不敢迈出步子，是出于多方面的顾虑。”何奇志女士谈到了补体药物开发面临的诸多挑战。
一方面，补体是免疫系统中天然免疫的重要部分。“如果抑制补体，会不会影响我们的自身防御机制？”何奇志女士提出。
其次，补体是一个非常复杂的系统，有大量冗余的通路。“当身体出现疾病时，即使一条补体通路被阻断，身体也能通过调节机制从另一条通路走，来保护我们不受病原体的侵袭，这就给补体药物开发带来非常大的阻碍。“
另外，由于补体蛋白在人体内表达非常丰富，约占血清总蛋白的10%。“这些蛋白质在人体内的代谢速度非常快，其一旦激活，患者需要高频率大剂量地使用药物来阻断。这些都给补体药物的开发带来巨大挑战。”何奇志女士说。
尽管人们了解了补体在人体中的作用，但对于补体如何介导疾病，发病机制并不清楚。作为补体研究领域的顶尖科学家，宋文超教授实验室建立了许多动物模型，从而了解与补体相关的发病机制，确定靶点与疾病的关系，这些动物模型成为日后药物开发非常重要的工具。能够获得宾夕法尼亚大学授权使用这些动物模型并建立与宾大的长期科研合作关系，是科越医药得天独厚的优势。
目前，全球范围内已经上市了三款补体抑制剂药物Soliris、Ultomiris和Empaveli。Soliris已获批了阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）、抗乙酰胆碱受体（AchR）抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）、视神经脊髓炎（NMOSD）四项适应症。同时，也有几家公司开始崭露头角。
比如，Apellis今年5月宣布其补体C3抑制剂Empaveli治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的适应症获得FDA批准上市。ChemoCentryx开发的一款选择性补体C5a受体抑制剂avacopan已经向FDA提交NDA申请，用于治疗抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎。而赛诺菲、罗氏、诺华等一些大型药企也通过收购的方式进军该领域。“我们关注到，全球有超过20多个补体药物的适应症处在试验阶段。实际上，临床上仍然存在巨大的未被满足的需求。由于补体介导的疾病其实不少于100多个，如今获批的4个适应症和正在研发的20多个适应症远远不够。并且，现有上市药物也存在一定的缺陷。”张丹煜女士说。比如，Soliris获批的PNH适应症，很多患者用药之后血管内溶血得到了控制，但用药一段时间之后发现一部分患者出现明显的血管外溶血，导致贫血不能纠正、需要输血等治疗，这是体内的冗余补体通路导致的。“不能控制血管外溶血是各C5单抗的痛点。”张丹煜女士告诉研发客。Apellis研发的C3抑制剂Empaveli，“它的风险在于阻断了近端补体通路，可能会导致人体防御系统失灵，在安全性方面也许不是最佳选择；同时其半衰期短，每周两次的用药频率和剂量会影响病人长期用药的依从性。”张丹煜女士说，“补体是一个非常精妙的武器，如何平衡有效性和安全性是非常大的挑战。”“与一些采取单管线产品开发策略的公司不同的是，科越医药在成立之初即决定布局多个有价值的靶点。”何奇志女士在采访中表示，科越有非常系统的方法来克服补体药物转化过程中的挑战，目标是弥补市场现有补体类药物的不足，实现有效性和安全性方面的平衡。“在全球范围内，科越并不是最早进入该领域的公司，但我们有着自身的差异化竞争力。”何奇志女士说。值得留意的是，虽然目前补体药物获批的适应症均为罕见病，但其覆盖的领域非常广，并不局限于罕见病。相应地，科越的药物研发也覆盖补体介导的各类疾病，包括自身免疫疾病、炎症，眼科疾病、肿瘤和某些罕见病。目前，科越医药已经形成中美双中心运营模式，全球设有上海、苏州、波士顿和费城四个办事处及实验室，利用中国临床开发的速度和病人资源，以及美国有经验的人员将全球领先的技术快速转化成医药产品。
科越医药拥有一个自主设计的LOGIC药物发现平台（先导物识别、优化和属性生成、体内确认）。据介绍，LOGIC技术平台在解决补体药物开发痛点上有着独特的优势：从宾夕法尼亚大学授权引进的一系列补体介导的罕见病和常见病动物模型帮助完成靶点和适应症选择；最先进的抗体工程化改造以获得新一代的长效抗体；独特的补体基因人源化小鼠模型帮助实现抗体的PK/PD筛选。
目前，科越的研发管线中进展最快的是P014，已进入临床试验阶段。P014是一款双靶点补体抑制剂，通过调节对疾病发展至关重要的补体活化级联中的两个单独的限速步骤，能同时抑制上游和下游的补体靶点。例如针对阵发性睡眠性血红蛋白尿症，P014能治疗Soliris和Ultomiris无法治疗的血管外溶血，并有潜力成为更好的治疗血管内溶血的补体抑制剂。此外，P014还设计有更长的半衰期和效力，从而让患者有可能在家中自己注射。另一款即将进入IND阶段的在研产品是P031。该产品有望成为同类最佳（Best-in-Class）药物，体外实验证明，P031具有更长的半衰期和更强的PK。
今年1月，科越医药完成6000万美元B+轮融资，投资方为RA Capital Management、维梧资本Vivo Capital、Foresite Capital、泉创资本、启明创投、绅湾资本。谈到未来的商业计划，何奇志女士表示，公司今年将根据管线进展及资金需求在合适的时间启动后续融资。同时，科越也将利用中美两边的市场资源，最大化产品管线的价值。在谈到公司业务拓展战略时，何奇志女士表示：“目前尚没有一款中国公司研发的补体抑制剂上市，而科越医药拥有8个在研补体管线产品，鉴于补体调节涉及广泛的临床领域，未来，我们既会考虑在某些领域自己做中国市场的商业化，也会考虑在另外的领域与合作伙伴共同合作开发及商业化的模式，以此来实现我们产品市场价值的最大化。同时，作为一家补体领域的跨国公司，我们也会进入美国及全球其他市场。”