2021年，对于B村客官圣诺制药来说，是开启加速度的一年。今年1月，圣诺制药宣布，其自主研发的小干扰核酸(siRNA)药物STP705的2a期临床试验实现了首位患者给药，用于治疗皮肤基底细胞癌（BCC）。4月，STP705用于治疗皮肤鳞状细胞癌的2b期临床试验研究在全球启动。6月， STP705的2b期临床试验在中国获得了国家药监局的受理，用于治疗原位皮肤鳞状细胞癌。无论是新适应症拓展，还是临床试验的推进，亦或是全球布局的深度，圣诺制药俨然已是核酸药物赛道上的头部玩家。
上周，由BioBAY主办的核酸药物研发论坛在上海圆满举行。会上，B村客官圣诺制药的创始人、总裁兼首席执行官陆阳博士带来了《优化核酸干扰技术，强化肿瘤免疫治疗》的主题报告，分享了核酸干扰技术的发展与历史，以及如何强化肿瘤免疫治疗的策略。下面，小二为大家带来医麦客《峰客访谈》对陆阳博士的专访，我们一起聆听他关于核酸药物的临床开发经验与教训。
RNAi是一种基因沉默现象，由小干扰RNA(Small interfering RNA，siRNA)通过RNA诱导沉默复合物(RNA-induced silencing complex，RISC)而介导靶mRNA的降解，抑制其翻译。利用这一机制，RNAi可用来沉默与疾病相关的特定基因。从2006年RNAi两位先驱Andrew Fire和Craig Mello获得了诺贝尔生理学或医学奖；到脂质体纳米颗粒导入技术的发展；再到2018年全球首款RNAi疗法Onpattro（patisiran）获得FDA批准，至今已有4款RNAi药物获得上市批准。来自美国的生物技术公司Alnylam Pharmaceuticals在RNAi领域拥有绝对地位，目前已经获得监管机构批准上市的四款RNAi药物Onpattro(patisiran)、Givlaari(givosiran)、Oxlumo（Lumasiran）、Inclisiran（Leqvio）都是由Alnylam及其合作公司开发。2019年，瑞士制药巨头诺华以总价约97亿美元现金收购The Medicines Company，并将The Medicines Company与Alnylam合作开发的RNAi创新疗法Inclisiran（Leqvio）收入囊中。Inclisiran（Leqvio）已于2020年12月被EMA批准上市，成为了全球第首个siRNA降胆固醇（LDL-C）疗法，其作用机制是使用化学合成的小干扰RNA（siRNA）分子，通过基因沉默来减少PCSK9的生产。2020年，黑石集团宣布通过股票加债券的方式向Alnylam投资20亿美元，为其提供更多产品上市所需的现金。国内还没有一款RNAi上市，圣诺制药(Sirnaomics)是中国RNAi药物的主要开拓者和领军者，目前已成为全球唯一具备在中美同时推动核酸干扰新药（RNAi）进入临床研究能力的企业。自2007年成立以来，圣诺制药已构建了治疗领域覆盖肿瘤、纤维化疾病、病毒感染和代谢疾病的核酸干扰创新药物产品线。
陆阳博士 圣诺制药创始人、总裁兼首席执行官
原有产业链支撑不够，
核酸不足以像细胞治疗、抗体药一样迅速发展
核酸药物的研发经历了较长的历程，其不稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低、内吞体逃逸难等缺陷曾限制了核酸药物的发展，但关键技术的突破对改善上述缺陷发挥了重要的作用，包括化学修饰、递送系统等。
相比传统化学小分子、重组蛋白与抗体以及近几年火热的细胞药物拥有众多药企研发竞争的情况，国内仅有圣诺制药、苏州瑞博生物、中美瑞康、斯微生物、艾博生物、丽凡达生物、舒泰神、腾盛博药、瑞吉生物、太仓美诺恒康生物等不同技术路线的核酸药物研发企业。
陆阳博士认为，核酸药物在国内发展相对缓慢的情况有因可寻：“这和基础有关，抗体药基础比较扎实，国际上有很多成药的先例，无论对靶点还是对整个治疗途径，包括的生产的规模的建立等等，已经是一个相对成熟的产业。
CAR-T的门槛相对比较低，特别是强调个体化、个性化的治疗，主要的场景是在医院，所以在中国大环境下发展比较快。而核酸干扰药物的导入系统非常关键，自然它的技术壁垒和技术平台有很多限制，同时因为国际上的成功案例还不多，仅仅是在近两三年才有迅猛的发展。
特别是新冠疫情以来由于Moderna和BioNTech在mRNA疫苗上的成功EUA（紧急使用授权），大家开始认识到了核酸，但忽然发现我们的布局不够，前期积累又不够。因为一个产业一旦要迅速发展，需要一个非常完善的产业链的支撑。所以综上所述，就是核酸原有的产业链支撑不够，于是不足以像细胞治疗、抗体药迅速发展。”
相比小分子化药、抗体药物、细胞治疗，核酸干扰药物有哪些特异性？“实际上从药的角度，我们从inhibitory这个角度来说，抗体药和小分子化药都是抑制造成疾病蛋白功能的抑制剂。而核酸干扰药物，它是抑制造成疾病蛋白生成的抑制剂，所以它们之间的作用机理是不一样的。就好比说，假如一个水龙头漏水了，你可以用拖把把水拖干净，但关掉水龙头才能真正达到长久效果。核酸干扰药物大概更像是把水龙头关掉或者关小的一个应用药物。核酸药物的发展大概有多种瓶颈，关键的瓶颈就是它的导入技术，我们看到过去20年来的发展，由于出现了脂质体导入系统，Alnylam诞生了第一个RNAi药物Onpattro，后来在GalNAc体系上，又连续做出了Givlaari、Oxlumo、Inclisiran三个不同的RNAi药物。现在我们在拓展多肽纳米导入技术，导入技术可以为核酸干扰药物拓展更大的应用空间。”
圣诺制药RNAi候选产品STP705
已进入2b期临床试验
非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）起源于皮肤表皮层的基底细胞或鳞状细胞，其中基底细胞癌（BCC）占所有皮肤癌的75％-80％，鳞状细胞癌（SCC）约占20％。研究数据证明TGF-β1是促进上皮细胞增殖的主要因素，并且是人类NMSC发育和进程的关键调节因子；COX-2在髓样抑制细胞刺激产生一种免疫抑制分子（精氨酸酶-1），促进人NMSC细胞的侵袭和血管生成。圣诺制药的RNAi候选产品STP705是一种基于小干扰核酸的双靶点抑制剂。通过利用其双靶向抑制特性和优化的多肽纳米颗粒(PNP)递送系统，直接抑制肿瘤病灶中TGF-β1和COX-2基因表达。目前，STP705已获得美国FDA和中国NMPA的多项临床试验(IND)的许可，包括胆管癌、肝细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌和增生瘢痕治疗等；STP705用于治疗胆管癌、肝细胞癌和原发硬化性胆管炎的临床指症已经获得了美国FDA的“孤儿药”认证。2021年1月，圣诺制药宣布，在STP705的2a期临床试验中，进行了首位患者给药，用于治疗皮肤基底细胞癌（BCC）。4月，STP705用于治疗皮肤鳞状细胞癌的2b期临床试验研究启动。就在不久前6月7日，国家药监局受理应用STP705治疗皮肤鳞状细胞癌的临床2b研究IND申请。
陆阳博士公开表示：“在最近完成的STP705治疗isSCC的2a期临床试验中，高比例的患者以剂量依赖的方式实现了(肿瘤细胞的)组织学清除，这是皮肤癌的黄金标准。随着2b期临床试验的启动，我们希望更多地了解这种非手术、非侵入性治疗手段，在常见的非黑色素皮肤癌治疗中的潜力，以及更广泛的应用核酸干扰药物进行肿瘤治疗前景。”
圣诺制药的总部位于美国马里兰州，在中国的研发中心和临床试验的协调基地位则位于苏州B村，而位于广州生物岛的广州纳泰生物则作为集团在国内的核酸药物制剂生产基地。“我们不仅要看到美国的临床急需，还要看到中国的临床急需。在核酸药创制领域，我们要充分利用美国不断的技术创新技术拓展优势，同时也要满足中国巨大的临床需求，比如肿瘤和纤维化疾病在中国存在着巨大的临床需求。”孤儿药资格的授予是FDA鼓励开发用于治疗罕见病创新药的措施，已成为新药研发与审评的加速通道。2018年5月23日，国家药品监督管理局国家卫生健康委员会发布《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》（2018年第23号）》，文件明确对于境外已上市的防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品，进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。目前，圣诺制药项目STP705用于治疗胆管癌、肝细胞癌和原发硬化性胆管炎的临床指症已经获得了美国FDA的“孤儿药”认证。
陆阳博士在BioBAY核酸药物论坛上发表演讲
在中美监管利好政策下，圣诺制药采取了战略意义的做法。“我们在美国尽快将很多孤儿药指证推出来，根据2018年中国药监局的法规，如果我们在美国的孤儿药能够获得NDA，并且临床指证在药监局孤儿药名录里，就可以在中国直接进行市场准入的申报。如果临床指证不在药监局的孤儿药名录里，也可以通过一事一议的办法，通过临床急需的特殊途径获得中国的批准进入市场。在中国，肝癌、肝胆管癌、脑癌、食道癌、鼻咽癌、肺癌、胃癌都属于大病群、特有病情，但在美国都是孤儿药临床指证。所以我们要充分利用中美两地的监管优势，先在美国启动研究，在临床2、3期的时候快速地把中国的临床点加进去，这样最后到新药上市申请（NDA）的时候两地一起申报。”谈到中美差异，陆阳直言：“中美差距还是巨大的，目前中国还没有一款上市的RNAi药物，但美国已经上市了4款RNAi药物，而且在今后几年内他们会大幅度地产出。按目前的计划，我们预计在明年（2022年）年底会有一个NDA的申报，希望在2023年我们有一款新药能够NDA的批准和市场准入。这是我们未来努力的方向，如果实现的话，我们会是RNAi抗肿瘤药物里全球走得最快的，如果实现的话，也将是亚洲第一个被被准上市的核酸干扰药物。”
圣诺制药的要求就是要做全球性，要做first in class
谈到“未来小分子化药、抗体药物、核酸药物将成为三足鼎立的发展趋势”这一观点，陆阳认为：“如果从药物这个层面，特别是在inhibitory drug（抑制药）这个层面，这是有可能的。不仅是因为它的作用层次层面不一样，而且很多核酸干扰药物新的拓展已经看出来了，它甚至可以取代某些抗体药和小分子化药。比如PCSK9靶点，小核酸药今后很有可能会作为今后的主要的药物类型，用于PCSK9这样的靶点，除了用于降血脂，还会不会有降高血压，以及其他一些长期代谢病被siRNA药物取代，我们也拭目以待。”“我们圣诺制药的要求就是要做全球性，就是要做first in class。在核酸药领域，我们不仅在中国要走在第一，在世界也希望走到第一的位置。现在，我们的抗肿瘤药物有希望走在全球第一。”“从新药创制大环境来说，我想现在应该是中国历史上最好的，甚至是全世界最好的。当然因为起点相对低，整体发展的大环境肯定不如美国的大环境。但是对核酸干扰药物，我们确实有一个更好的环境。现在纵眼望去，我们在核酸干扰药物领域走在所有亚洲国家前面，我们希望这种创新的趋势继续保持强势劲头，在方方面面的资源下，包括整个产业链的建立、资本不同环节进入，再加上所有核酸制药人的共同努力，我想在国际核酸药物层面，我们应该在前列。”文章来源：医麦客