B村资讯丨TCR类药物研发有多难？

      随着我国自主研发的CAR-T药物的上市，我国细胞治疗赛道更加火爆，同时更多的细胞疗法也在加紧研发，其中TCR-T便是其中备受外界关注的一种细胞疗法。今日，小二就和各位客官分享一篇来自《研发客》的精彩好文，一起来探寻TCR类药物研发道路。

相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法的优势主要表现为以下两点：

一是TCR-T疗法靶向实体瘤效果更明显。在实体瘤的疗法研究中，TCR-T疗法取得了优于CAR-T疗法的治疗效果。对比TCR-T细胞与CAR-T细胞对实体瘤的攻击效果可以发现，大部分TCR-T能与更多肿瘤细胞结合，药物分布更加均衡，而CAR-T通常会在肿瘤外层附着而不向内部渗透，有效率较低。

二是TCR-T细胞在人体内存留时间更长。这主要是由于TCR-T细胞本身就在人体内自然表达，完全人源化，所以不会引起机体的免疫排斥；同时，TCR-T细胞具有免疫记忆功能，可以在体内存活较长时间。而对于CAR-T而言，部分人为的基因改造会缩短CAR-T存活时间，影响治疗结果。

然而，TCR-T产品的研发并非易事，在这里小二简单介绍一下TCR-T产品的开发流程：TCR-T疗法研发需要在确定靶点之后，开始克隆T细胞，到进入TCR蛋白工程，再到TCR-T功能测试、体外验证TCR-T的安全性，最后进入临床实验阶段。听上去似乎只要做好每一个环节就好，然而问题并不简单。

在整个开发流程中，靶点的发现最为关键。目前，已进入临床研究的细胞治疗的靶点分为肿瘤相关抗原（tumor-associated anti-gen，TAA）和肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen，TSA）。肿瘤相关抗原包括癌-睾丸（cancer-testis）抗原，肿瘤过表达抗原和分化抗原或组织特异性抗原。肿瘤特异性抗原包括肿瘤新抗原和病毒相关抗原。

《研发客2021年TCR-T行业报告》显示，正在开展的TCR-T细胞治疗临床试验的靶点中，最主要的是癌-睾丸(cancer-testis)抗原，包括NY-ESO-1、黑色素瘤相关抗原MAGE家族蛋白和黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)。

经过大量临床验证的NY-ESO-1最受欢迎，相关候选产品主要的适应症集中在皮肤癌、肉瘤及多发性骨髓瘤。国内第一个获批IND靶向NY-ESO-1的TCR-T疗法是香雪制药的TAEST16001，用于治疗NY-ESO-1阳性的软组织肉瘤为主的晚期恶性实体瘤。宾夕法尼亚大学T细胞工程实验室主任赵阳兵教授归国创立的UTC公司，也十分看重NY-ESO-1在安全性方面的优势，以及在该靶点较少尝试但国内临床需求较大的非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌等适应症领域的潜力。

肿瘤相关抗原之所以受到许多细胞治疗公司的青睐，优势在于其在不同患者之间的普遍表达，且表达量通常较高，适应症覆盖更广。不过也正是由于这个原因，他们在人体正常的组织上也有低表达，这可能造成一定的不良反应。此外，由于MAGE家族蛋白的相似性，TCR-T细胞可能会产生脱靶效应。

除了肿瘤相关抗原，在近年的许多研究中诸如人乳头瘤病毒（HPV）、乙型肝炎病毒（HBV）、EB病毒（EBV）等病毒相关抗原展示出潜力。由于此类抗原并非来自人体自身，往往具有高肿瘤特异性，其免疫原性一般也高于肿瘤相关抗原和新抗原，同时在体外鉴定TCR相对容易。不过，因其涉及适应症种类较少，在肿瘤细胞上的表达量也不高，其应用一定程度上受到了限制。

对于无差别攻击正常细胞以及适用的肿瘤细胞有所限制的问题，肿瘤新抗原似乎有办法解决。首先，肿瘤新抗原包括致瘤病毒整合进基因组产生的抗原和突变蛋白产生的抗原。其仅在肿瘤组织表达，在正常组织中不表达，具有高特异性。另外，几乎所有的肿瘤都存在突变，理论上这些突变来源的肿瘤都可以找到相应的新抗原来通过TCR-T细胞靶向治疗。

不过，囿于新抗原在不同的肿瘤间的异质性较大，且该方法针对每个患者都需要鉴定特异的抗原肽，并筛选相应的TCR，成本很大。目前，鉴定新抗原的技术手段也并不够成熟。

因此，做好TCR蛋白工程稳定性和亲和力优化，研究TCR-pMHC的特异性相互作用，解读人类白细胞抗原（HLA）多样性对“受益人群”的限制，以及减少因TCR本身“交叉反应”导致的安全性问题，都是当下布局TCR类药物客官需要面临的挑战。

针对TCR类药物安全性问题方面，苏州立凌生物制药CEO王文博博士表示：“考量一款细胞治疗产品的安全性分为两个方面，其一是靶点的安全性，其二是TCR的安全性，即是否会脱靶。经过广泛验证的老靶点上临床相对容易，新靶点则会同时面临这两方面的问题。我们都知道，由于人的HLA体系其他动物无法模拟，临床前的验证工作并不容易。TCR的安全在临床前有方法来规避风险，而做新靶点确实需要一些探索精神。”

目前，集聚创新的B村在夯实小分子靶向创新药和抗体药的基础上，细胞与基因疗法、核酸药物领域成为未来重点布局的产业方向。目前，B村一期、二期已全部投入使用，三期A区也于5月27日正式开园，此外三期B区、四期和五期项目正在紧锣密鼓的布局中。小二衷心期待，有更多聚焦前沿、全力创新的客官入驻B村，共同推动中国生物医药产业的蓬勃发展。

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