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B村资讯丨CDE连发3项指导原则！基因治疗产业迎来顶层设计
近日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）连发三个和细胞与基因疗法(CGT)相关的指导原则。我国基因治疗产业发展时间较短，但发展速度快，企业创新活跃度不断加强。如今监管部门入局CGT产业，积极构建产业生态，服务产业创新。今日，小二就与各位客官一起来具体了解这三个原则，看看指导原则有哪些调整修改。
《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》
适用范围：明确指出该原则适用于除基因修饰细胞以外的基因治疗产品，不适用于化学合成的寡核苷酸及其类似物、预防性疫苗。原则从首次临床试验起始剂量、关键非临床研究两个方面阐述支持临床试验的非临床考虑。 首次临床试验起始剂量应根据非临床研究所提示的安全有效性特征，采用所有已有的非临床数据（药代动力学、药理学和毒理学）进行科学论证，并且基于多种方法进行选择。
对比之前的指导原则新增
细化临床前目标，增加“明确生物分布特点、确定药理作用特征、了解毒理学特征（确定靶器官、暴露量-反应关系和可逆性等）、确定首次人体试验的安全剂量水平、建议临床给药途径和剂量递增计划、支持患者入组标准、确定可指导临床监测的生理参数、提示临床试验风险等。” “对于某些采用特殊动物模型、药理毒理整合性研究、特殊指标检测等非常规试验内容，可以考虑在非 GLP 条件下进行，但应保证数据的质量和完整性”； 增加“已知对免疫系统有影响的基因治疗产品，如编码生长因子、细胞因子等的产品，通常需要开展免疫毒性研究，应包括体液和/或细胞免疫终点评价”。《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》 主要内容：该原则是在《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）的基础上制定，内容从总体考虑、受试物、动物种属/模型选择、非临床有效性与概念验证、非临床药代动力学、非临床安全性以及对特定类型基因修饰细胞产品的特殊考虑等方面进行阐述。 适用范围：本指导原则适用于基因修饰细胞治疗产品。基因修饰细胞治疗产品是指经过基因修饰（如调节、替换、添加或删除等）以改变其生物学特性、拟用于治疗人类疾病的活细胞产品，如基因修饰的免疫细胞，基因修饰的干细胞及其来源的细胞产品等。
对比之前的指导原则新增
“细胞经基因修饰后会改变其生物学特性，同时也会带来新的安全性风险，如基因编辑脱靶风险、载体插入突变风险、载体重组风险、表达的转基因产物的风险等。”在制定非临床研究计划时，除参考《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）中的对细胞治疗产品的一般要求外，还应具体问题具体分析，基于产品特点和目前已有的科学认知，结合拟定适应症、患者人群、给药途径和给药方案等方面的考虑，科学合理的设计和实施非临床研究，充分表征产品的药理学、毒理学和药代动力学特征。在进行获益风险评估时，还应重点关注由非临床向临床过渡时非临床研究的局限性和风险预测的不确定性。 《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）》本指导原则是对基因治疗产品开展长期随访临床研究相关技术问题的建议和推荐，不具有强制性的法律约束力。 主要内容：该原则内容涉及基因治疗产品长期随访临床研究设计，包含长期随访的观察目的、考虑要素、设计实施以及不同基因治疗产品的特殊考虑；对产品上市后长期监测计划提出实施建议，建议申办方在递交新药上市申请（NDA）之前与药品审评部门沟通是否需要开展基因治疗产品的上市后长期随访临床研究，以持续评估产品的安全性和有效性。如需要开展，建议在 NDA 申报时提供上市后研究或临床试验的方案，包括研究目的、研究人群、观察内容和持续时间等。此外，上市后风险管理计划有助于评估和控制基因治疗产品的安全性风险，建议申办方在 NDA 审评过程中与药品审评部门沟通上市后风险管理计划的具体内容。 适用范围：本指导原则适用于按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规进行研发和注册申报的具备基因治疗属性的产品，如质粒 DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞以及基于基因编辑技术的产品等，旨在为该类产品开展长期随访临床研究提供技术指导，确保及时收集迟发性不良反应的信号，识别并降低这类风险，同时获取这类产品长期安全性和有效性的信息。
对比之前的指导原则新增
明确适用范围是具备基因治疗属性的产品，包括“质粒 DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞以及基于基因编辑技术的产品等”； 增加“脱落与传播”章节，以及“可在生殖腺、生殖细胞等组织器官中分布并发挥作用”等安全性考量； 对于基因组整合相关风险 , 将检测要求从“测不到载体序列”修订为“测数据表明不再存在任何安全性风险”；一般而言，针对不同类型的基因治疗产品建议如下：