总体而言,目前学术界、工业界对于外泌体的研发方向主要聚焦在以外泌体作为疾病早期诊断的标志物、充当药物递送载体以及外泌体本身作为疾病治疗药物三大方面。其中,因由人类蛋白质与脂质组成,外泌体与生俱来的非免疫原性、无毒性以及可跨越生物屏障(如 BBB)能力已经成为其作为药物递送载体的独特优势,也是人们目前最为关注的外泌体应用方向。 对于刚刚踏入外泌体赛道的新玩家,唯思尔康创始人兼 CEO 许可告诉生辉,“我们最主要关注外泌体在两个方面的应用,一个是天然外泌体的药用价值,另一个是它作为全新概念的载药工具。”
唯思尔康创始人兼 CEO 许可(来源:受访者提供)
从被认为是细胞 “垃圾”,到产业化积极布局
外泌体(Exosome)是细胞外囊泡(EVs)的一种,具有磷脂双分子层结构,直径通常在 30-150nm 之间,是由细胞膜内陷、在细胞内 “加工”、再释放到细胞外的细胞小囊泡,和微泡 (Microvesicles) 一样,都有着与脂质体类似的形状,但相比之下,具有双层膜结构的外泌体更为复杂,携带多达数百种不同脂质、蛋白质和碳水化合物的内部货物和表面相关分子,所以也更加稳定。“外泌体” 这一名字得于 1987 年,在那之前几年,麦吉尔大学生物化学系教授 Rose M.Johnstone 研究小组在体外培养的绵羊红细胞上清中发现,一种小囊泡可将一个细胞成熟过程中不必要的蛋白质携带至另一个细胞,认为其是细胞代谢的废物。之后,随着学界对外泌体的研究不断深入,其更多性质和功能得以被人们了解。2013 年,James E. Rothman、Randy W. Schekman 和 Thomas C. Südhof 三位科学家因 “发现细胞内的主要运输系统 —— 囊泡运输的调节机制” 获得诺贝尔生理学或医学奖,有关外泌体的研究因此受到前所未有的关注。相应地,产业界对于外泌体领域布局的野心也逐渐显现。据 CB Insights 数据显示,2017 年以来,外泌体相关公司融资事件数量整体呈增长态势。外泌体公司融资情况(来源:CB Insights)外泌体应用的探索方向上其实大体可分为两类:疾病的诊断与治疗,治疗上体现为直接和间接两种方式:外泌体自身作为药物对于疾病的治疗,以及扮演装载工具将药物送至患处,起到治疗疾病的效果。其中,外泌体作为药物递送载体是大家最为关注的方向。许可提到,现在已经上市的很多药物载体大部分都存在免疫原性、毒性较高问题,比如 AAV 容易被人体免疫系统识别而降解、脂质类载体具有一定毒性等。相比来说,本就扮演细胞间信息传递员角色的外泌体,拥有了作为新一代药物载体的巨大潜力。
“外泌体制药是一个值得投入的方向”
2015 年,工程外泌体载药技术先行者 Codiak 成立,为全球最早布局外泌体治疗的企业,目前已有 2 款肿瘤候选药物进入临床 I 期。据介绍,在创办唯思尔康之前,许可曾在 Codiak 任职。“2016 年,Codiak刚刚成立不久,正是用人之际,而且外泌体制药是一个非常新的方向,值得做的东西非常多,所以我选择加入 Codiak,” 他回忆到,“其实在加入 Codiak之前我就很敬佩公司首席执行官 Douglas E. Williams(Doug)博士的能力和个人魅力,在创办 Codiak 之前, Doug 是 Biogen 的执行副总裁,负责公司全面的研发工作。”许可博士毕业于美国德克萨斯大学西南医学中心,后在哈佛大学跟随国际知名学者 Andrew P. McMahon(英国皇家学院院士)和美国科学院院士、哈佛大学干细胞研究所主任 Douglas A. Melton 进行博士后研究,主要研究方向在干细胞、基因编辑等方向。在 Biogen 期间,许可主导建立了基于干细胞定向分化技术的帕金森、阿尔茨海默病等神经退行性疾病模型。后来加入 Codiak,他担任公司研发总监,领导基础研发部开发完成了 engEx 外泌体工程化载药平台,并全程参与了多条管线的 IND 申报。如今,已在外泌体产业化方向自立门户的许可正为唯思尔康的未来进行构想和规划。“从去年夏天开始讨论与筹备,今年 10 月,唯思尔康正式开始运营,” 许可认为,国内生物医药领域的快速发展以及投资界的认可和支持为创业提供了不错的机会。唯思尔康部分团队成员(来源:受访者提供)目前,唯思尔康团队仅有 7 人,其中公司高级副总裁兼创新研发主管何新军是许可多年的伙伴,博士毕业于美国俄勒冈大学,后在哈佛大学、南加州大学开展博士后研究;公司联合创始人兼转化医学部负责人周玉,博士毕业于美国天普大学,曾就职于 Merck、Codiak BioSciences、Eternity Bioscience,先后在细胞免疫、外泌体研发以及抗肿瘤免疫等方向进行探索和研究,拥有丰富的临床前研究与转化医学经验。