大咖说 | 唯久生物创始人张洪建博士：小分子药物研发的“历久弥新”

READING导读
去年10月，在BioBAY举办的苏州生物医药产业重点项目集中签约仪式上，唯久生物正式入驻B村。仅3个月后，唯久生物完成了数千万美元的A轮融资。当越来越多资金涌向mRNA、细胞及基因以及人工智能（AI）等新兴疗法或技术领域，小分子药物研发将何去何从？今日，小二分享一篇来自医药魔方对创始人张洪建博士的采访，一起探索小分子药物研发如何做到“历久弥新”。

01左中括号行业通才的选择左中括号

 “博学、低调、实干”，这是同行对张洪建的评价，“去做小分子，绝不是因为没有其他选择；他经历过多种角色转换，肯定有一套逻辑和方法论。” 张洪建在百时美施贵宝（BMS）近9年的工作中，领导并参与了十余项候选药物临床前及早期临床开发，完成多项IND申报及人体首次临床试验（FIH）研究；是一位高产的研发科学家，并多次获得公司明星员工奖。2008年初，张洪建回到中国，参与创立泓博智源并担任首席运营官（COO），负责推动国外Biotech公司的小分子活性构效（SAR）以及候选药物分子确认（PCC）项目落地。 在第一次创业走上正轨之后，张洪建于2013年年底将公司交由合伙人打理，转而协助朋友搭建跨境研发平台和团队组建，加快多个在研小分子项目推进，以实现临床治疗价值最大化。之后，晨兴创投聘请他出任投资顾问，负责项目评估、投资、公司设立、投后管理以及项目孵化、研发合作等事宜。 “第一份工作很重要，为创立新药研发公司带来很多启发。”张洪建回忆，“跨国大药企的平台和资源，既能沿着技术路线往专精深走；也可通过项目管理来实现横向发展，提升综合能力。”随着职能范畴从负责临床前研究拓展到临床I期项目管理，他认识到，做新药，除了科学上的创新性，全局视野更为重要，即如今行业普遍重视的差异化项目布局与管理。 得益于BMS先进的研发平台及管理层的支持与信任，他实现了从科学研究到产品开发的视角转换，熟稔研发产业链关键价值要素，知晓新药价值评估体系以及价值创造手段。有了这些积累，他开始尝试事业上新的突破，比如创业。 从甲方到乙方，又从乙方到甲方直至产业链顶端的资本世界，张洪建在角色和地域上做了多重切换。“做研发服务，更多是在商业和管理方面的历练。”张洪建娓娓道来，“从商业角度，做CRO是研发产业链多方位的业务拓展。”第一次创业的成功，主要受益于人才（团队）培养、高效交付和成本控制这三大体系的搭建与落实。 “做投资人，可以说是每天都在经历创业，对风险的控制与管理尤其重要。”张洪建坦言，“最理想的状态，是能够预测每一个风险点，并快速找出应对方案。”他稍作停顿，“理想和现实总还是有一定的距离！即便是借用他人的成功模式，也可能会被市场淘汰。”

唯久生物团队照

交流过程中，张洪建富有感染力的表达，很容易让人感受其乐观、博学与实干的一面。短短几个月里，唯久生物已组建一支精干且经验丰富的团队，计划在2022年将2个核心项目推上临床，同时还在开发一系列原研首创的临床候选药物。02左中括号稀缺优势的组合左中括号 “果断的决策者”，这是某些投资机构对张洪建的嘉赏，“如果管线里加点热门技术如外泌体或者license in临床资产，借势把估值拉高，募集更多的资金完全是有可能的；但他没有这么做，而是选择了经典研发领域。” 无论是初次创业还是从投资人下场，接受各方“灵魂拷问”于创业者来说是再正常不过的事。“小分子药物是维护公共卫生大局的重要举措。”张洪建深信。“换个角度看，他人的提醒也是在帮助创业者梳理潜在风险及寻找合理的解决方案。” 对做小分子的企业来说，“为何坚持做小分子？”无疑是一个“伤害性不高，但……”的话题，他边开玩笑，边调侃道。或许有必要帮做小分子的同道们讲几句，让大家看到这个领域的研发前景及魅力。
● 首先，从治疗手段来看，用药依从性更高、普适性强、可及性强等优势让患者更倾向于口服小分子药物；近期默沙东和辉瑞口服新冠药物研发成功，在研发行业与资本市场上的轰动足以说明这点。
● 其次，从产品开发角度，小分子药的开发路径及研发理念比较清晰，流程管理相对规范；对于项目管理能力强的团队，推进起来可以做到更快更高效。● 最后，从科学方面，术业有专攻，这份信心来自于每一个研究团队对疾病生物学及其关键信号传导通路“know how”的综合认知与应用。 谈到立项逻辑，张洪建分别从宏观和微观两个角度来进行了阐述。宏观角度可以解释唯久生物为何会选择与老龄化相关的适应症：
● 当今全球面临人口老龄化难题及与其相关的公共卫生挑战。肌体在老化的过程中，很多生物学功能发生退行性的变化，成为诸多慢性疾病的易感因素。● 其中器官纤维化（如特发性肺纤维化、系统性硬化症、肾间质纤维化、肝纤维化等）病症在老龄人群中发病率逐年升高，致病机制复杂且涉及环境、基因等其他致病因素[1]。● 几乎所有器官纤维化疾病都存在巨大且尚未满足的临床治疗需求。以特发性肺纤维化（IPF）为例，目前全球约有500万人受该疾病影响，并且每年每10万人中约有12人为新发病例；IPF确诊后预后不良且中位生存期仅3年左右[2]。 特发性肺纤维化、系统性硬化、肾间质纤维化、肝纤维化等器官（组织）纤维化疾病属于复杂慢性疾病，病因多样且复杂，可以从调控炎症因子或炎症通路、抑制细胞外基质（ECM）生成或增加其降解、干预细胞死亡通路、纠正代谢紊乱等技术角度切入。 落实到具体选择哪个靶点能够最有效地干预某条信号传导通路，进而达到治疗的目的，既是“智者见智”的决策，也是一种“见微知著”的智慧。对于一家初创公司，自然是优先专注于自身最擅长的靶点，而不是撒网式地去“打”每一个靶点。 唯久团队的“打法”是，基于经验的积累及对疾病生物学的掌控，摸索出一套相对成熟且成功率高的“行动路径”，目标是实现全球管线差异化布局及项目开发策略：
● 阅读海量文献，掌握科学领域的演变、疾病临床治疗需求及市场导向；● 结合自身优势（know-how）并合理运用外部研发平台，反复论证其他疗法（modalities）的可能性及竞争潜力、why me 和 what if?；● 关注新型技术（GWAS、单细胞测序、类器官、结构生物学、AI等）的发展，搭建具有特色的研发平台，通过IP拓展实现全球布局。 据张洪建介绍，每个靶点的选择需要满足“内控标准”，结构多样性及SAR通常涉及多个母核及几百个化合物。目前正在推进的项目，最大限度地运用了结构生物学信息，并系统地优化了候选化合物的各项类药特征。 “如何把团队的综合能力进一步放大，将几十年的科学及经验积累转化为创新疗法，是现阶段首要实现的目标；差异化项目立项与管理仅仅是公司当前一小部分运营工作。”张洪建一边解释，一边启动大脑“GPS”，几秒的时间内从电脑里几十个分门别类的文件夹的几千篇文献里，搜出笔者询问的某张片子里的图片来源。“科学、理念、技术的迭代更新，以及对数据质量的把握，是公司成功的基础。”他坦然自若道。 唯久生物某项目涉及靶点归属范畴[3] 03左中括号成功的铺路石左中括号 “人生的精彩，在于对未知的探索”，这是张洪建对自我内驱力的认知。中学时期，张洪建有幸遇到一位格局很高的英语老师，不但没有让英语拔尖的他花更多时间来聚焦这块长板，而是赠送了两本书给他，一本是《天工开物》，另一本是《徐霞客游记》。 “读完之后，很自然的就会去思考未来的目标及将来要走的路。”他表示，中学老师的启蒙影响深远，其微信签名“行者无境”正是受此启发。 交流过程中，张洪建时常会抛出一些问题。比如“是否存在命中注定的必然？莫非一切都是最好的安排？”，紧接着他又分享了另外两段经历。 研究生期间张洪建曾在加州大学-戴维斯分校研究过鱼鳃脂质代谢与呼吸调节的相关性，并将实验拓展到其他脊椎动物，建立了相关小鼠模型，用以探讨呼吸器官进化过程中的脂质代谢的生物化学特征。此次创业，从适应症角度也是与肺部疾病相关联，并涉及脂质代谢通路，于他来说一切是那么的熟悉，好似又找到了学生时代的科研热情。 另一段经历是，他曾以为会一直在工业界发展。然而自2011年受邀至苏州大学药学院担任兼职教授，从事药物代谢酶/转运体对药物药效与安全性影响的研究，至今已经坚持了十余年。和研究生讨论文献、学习掌握新技术新思路、分析数据以及撰写论文，促使他一直能够保持敏锐的科学洞察力。

据张洪建回忆，传道授业的决定不仅契合了他曾在北京师范大学“学为人师“的教育理念，还离不开一位兄长的点拨，“洪建，你是受过专业师范训练的，有机会一定要去将知识传授下去，中国的新药研发需要更多的人才”。 职业上的成功，离不开良师益友的点拨与提携。在医药行业打拼20多年的张洪建，对这点感受颇深。“Be a good student of thenature and society”是晨兴创投创始人陈乐宗博士的一句话，为张洪建扫清了投资和创业过程中遇到的科学理念上的困惑。在实践过程中，他发现Inquisitive（好奇心+好学）和Driven（有驱动力）这两把“密钥”。 谈到投资归来再创业的目标，张洪建并没有正面回答，而是分享了他对“成功公司”的若干思考。在他看来，至少需要从知识积累、理念传承、人才储备这三个维度来评估及预测公司成为“百年老店”的潜力和可能性。 知识和经验的积累，需要时间沉淀与过程循环。鉴于新药开发涉及范围广且深，即便是在生物学和病理机制明确的情况下，在化合物设计、动物实验、IND、临床试验、NDA等各个阶段依然具有未知和变数，不存在通用的成功方式。当个人和团队经历了几个“轮回”，也许就会变得“有章可循”。 理念的传承，不仅仅是对科学的尊重及研发工作中的“工匠态度”。秉承开发具有临床价值的新药，造福社会（包括对投资人的回馈），是每一位研发人员发自内心的使命感和创新动力。 企业的人才储备与培养，张洪建认为不存在所谓的“瓶颈”与“天花板”。回想自己从研发人员（Bench Scientist）到目前经历的多种角色转换，除了“内驱力”及把本职工作做到极致之外，最重要的一点是良师益友（Mentor）的提携。 “青出于蓝而胜于蓝”是公司发展成功的秘诀，也是社会进步的推动力。“如果年轻人能在某个位置将工作做到极致，为何不委以重任？”张洪建反问道。在他看来，小分子研发的历久弥新，不是在既往成就上的“躺平”，而是和研发人才的迭代传承紧密相关。 张洪建认为研发人员在当前的高薪诱惑下，不要患得患失；对自己的工作要充满信心，保持乐观的态度；每一份经历都有可能成为后续事业的铺路石，厚积才能薄发，即“机遇偏爱有准备的人”。 采访的尾声，张洪建表示，做企业和做新药研发自然希望更多愿意挑战自我的年轻人加盟，去“对冲”老一代做药人在某些方面的固化思维。如果在把公司做成“唯一、持久”的同时，还能将自己的经验积累传承给未来的领导者，一起“be a good student of the nature and society”是最有意义的事情。 参考文献：[1]Marlies Wijsenbeek, VincentCottin. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N EnglJ Med 2020;383:958-68.[2]Lederer DJ, Martinez FJ.Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2018;378:1811-23.[3]Martin Audet, Raymond C.Stevens. Emerging structural biology of lipid G protein-coupled receptors.PROTEIN SCIENCE 2019 | VOL 28:292–304

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