B村资讯丨信达生物通用“模块化”CAR-T有何独到之处？
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何为模块化CAR-T？模块化CAR-T有何过人之处？信达布局的这款“模块化”CAR-T又有何不同？这些疑问下文小二带大家一一解答。
通用“模块化”CAR-T相当于把传统CAR-T治疗的抗原识别与杀伤两大功能拆分，其中桥接媒介部分发挥“靶向标定”作用，抗体的一端结合肿瘤表面抗原，另一端可结合CAR-T。CAR-T在抵达病变组织后，在桥接媒介的介导下启动对肿瘤细胞的杀伤作用。因此只需改变桥接媒介，便应用于靶向不同肿瘤抗原表达的治疗，而CAR-T细胞是通用的。
信达生物公告中对于IBI345介绍也十分巧妙——“模块化”CAR-T细胞治疗产品（IBI345），通过抗体的桥接来控制CAR-T细胞的功能，相当于给CAR-T细胞装了一个精准控制开关。
根据桥接媒介的不同以及桥接媒介与肿瘤细胞、T细胞连接方式的不同，常见的模块化CAR-T设计思路如图2所示。其中scFvs片段、Fab抗原结合片段、纳米抗体和全长IgGs是研究较为成熟的桥接媒介组件，连接方式上包括亲和素/生物素连接、FITC/Anti-FITC scFv识别、SpyTag-SpyCatcher 肽-蛋白连接系统、亮氨酸拉链结构等等。根据信达披露信息中，IBI345选择的媒介是具有生物活性的抗体组件，但未披露其中连接方式，尚不能推断具体构造设计。
图2 模块化CAR-T的设计策略示意图【1】
2月初在在纳斯达克上市的Arcellx细胞治疗公司也布局了这一领域的产品。Arcellx的的ARC-sparX Platefrom将T细胞设计ACT-T细胞（antigen receptor complex T cells），同时选用一类无内在治疗活性的可溶性蛋白sparX protein作为桥接T细胞与肿瘤细胞的媒介。值得一提的是，在市场处于熊市时IPO的Arcellx，上市首日股价上涨12%，截止2月23日股价较发行价有24%的涨幅。
通用“模块化”设计的初衷便是实现临床治疗中能够精准的控制CAR-T体内活动进而提高细胞治疗的安全性。同时，模块化CAR-T的设计，使得细胞治疗在表达不同肿瘤抗原的靶向治疗中更具有灵活性。目前信达生物IBI345的信息披露有限，下面主要引用了Arcellx公司“模块化”CAR-T产品的临床前数据对这类细胞疗法的优势进行介绍。
通用“模块化”CAR-T的设计相当于给细胞装了一个精准控制细胞功能的开关，通过控制桥接媒介的剂量，调节CAR-T细胞扩增和活性从而控制毒副效应。
从Arcellx公司ACT-sparX产品的临床前数据中可以看出，ARC-T细胞对H929人骨髓瘤细胞（表达BCMA抗原）的杀伤作用依赖于桥接媒介sparX-BCMA蛋白的剂量。
图4 ARC-T细胞骨髓瘤细胞的杀伤作用呈现sparX-BCMA剂量依赖性【2】
同时桥接媒介的肿瘤抗原结合域既可以是单分子，也可以设计为双分子，相同水平下双分子媒介能够进一步提高CAR-T对肿瘤细胞的敏感度（资料2）。或者在治疗过程中加入不同抗原靶向的桥接媒介，发挥类似于联合治疗、双特异性CAR-T的作用。
在细胞治疗过程中如果发现有不良反应的发生便停止给予桥接媒介能够一定程度上控制不良反应的发生。CAR-T细胞的活化和扩增可导致细胞因子/趋化因子的大量分泌，导致临床治疗中CRS等严重不良反应的发生。通过控制sparX-BCMA蛋白的浓度，能够有效控制ARC-T释放细胞因子的水平，有望在临床使用中更好的控制CRS等不良反应。
区别于以往通用型CAR-T所指的从健康捐赠者提供的“现货型”产品的概念。通用“模块化”CAR-T是指不再需要对T细胞进行额外的设计改造，而通过调整具有靶向功能抗体媒介的特异性，便能实现将CAR-T对不同肿瘤抗原靶向性。这种细胞治疗方法增加了临床肿瘤靶向治疗的灵活度，能够根据肿瘤抗原表达的变化调整治疗方案，适用于不同疾病的治疗。CAR-T临床治疗中因抗原丢失导致复发或难治问题，也能够通过序贯不同靶向的桥接媒介，让患者获得到更优的治疗方案。
以上是从患者治疗的角度出发，从企业的角度来看通用“模块化”CAR-T在相比传统CAR-T生产更有优势。CAR转导是CAR-T制造生产过程中“卡脖子”的关键步骤，不同抗原靶向CAR都会产生不同的转导过程，其中涉及不同病毒载体适配的使用等生产制造问题。但模块化CAR-T设计与制造是固定，能够为不同类型疾病提供现成的选择，长远来看模块化CAR-T具有制造、监管以及低成本的重要优势。
首先，桥接媒介的使用在细胞治疗的基础上再度引进一个“变量”，也意味着临床治疗中可能带来更多不确定的风险因素。例如，信达生物IBI345中使用了anti-CLDN18.2活性抗体，部分抗体Fc端介导ADCC和CDC作用可能导致不良反应的增加。即使是使用无内在治疗活性的scFv片段也存在一定免疫原性，诱发有害的免疫反应的发生。这一点，Arcellx公司也强调其谨慎的选择了低免疫原性的蛋白片段作为桥接媒介组件。
其次，相比于传统CAR-T直接识别肿瘤抗原并启动杀伤作用，通过抗体桥接T细胞与肿瘤细胞，相当于中间多了一步反应，是否会对减弱CAR-T的治疗效果也是需要考虑的问题。桥接媒介的结构设计关系到抗体与肿瘤表面抗原之间、抗体与CAR-T之间的亲和力强弱，也关系到CAR-T细胞最终定位与活化、生理免疫反应的发生，最终影响CAR-T细胞对于肿瘤细胞杀伤效应。临床中针对不同的肿瘤抗原，桥接媒介的设计思路各不相同并非一项轻易实现的工作。