B村资讯丨首次披露！丹码生物LILRB1/2双重阻断单抗临床前数据亮相AACR

近日，BioBAY园内新锐企业丹码生物（D2M Biotherapeutics）宣布，将于2022AACR年会上首次披露管线中有望成为全球最优（Best-in-class）的髓性细胞检查点抑制剂DM002的临床前数据。

丹码生物创立于2020年，由原辉瑞人类遗传学靶标学高级总监邴楠博士，和原德国默克肿瘤免疫学总监章东博士共同创建。D2M寓意为Data to Medicine，致力于成为全球领先的以基因组及多组学大数据驱动的源头创新型医药公司。团队聚集了一群有丰富产业经验和深度学术背景的科学家,涵盖从基因组学大数据分析靶标发现确认，到大分子药物开发验证生产的全产业链条。丹码生物希望通过自主基因组学数据分析平台，寻找高度可信的新靶标，打造高质量药物分子，提高临床成功率，做到持续的源头创新，为广大患者尽快带来更安全有效的治疗选择。

DM002s是丹码生物自主研发的对LILRB1/2双重阻断的单克隆抗体。公司通过全基因组关联（GWAS）数据分析，确定了HLA-G和LILRB1/2遗传位点分别与肺癌和前列腺癌风险高度关联。与这两个与癌症风险升高相关的单核苷酸多态性（SNP）的基因型也分别与HLA-G和LILRB1在血液细胞中的高表达高度关联。

LILRB1和LILRB2是LILRB家族两个不同的受体。LILRB1/2主要表达在髓性细胞上，包括巨噬细胞（Macrophage）、树突状细胞（DC）等。LILRB1还另外表达在自然杀伤（NK）、T、B等细胞上。LILRB1/2都可以与MHC-I家族的配体结合，尤其是HLA-G。HLA-G在正常组织中主要表达在胎盘上，抑制母婴之间的免疫排斥反应。同样HLA-G在肿瘤中也产生高表达，被认为是肿瘤细胞逃逸免疫监视的重要机制。

近些年，LILRB1/2通路日益受到业界重视，默沙东的LILRB2特异性抗体在临床一期PD-1治疗无效的病人中展现了令人鼓舞的数据。安进的LILRB1抗体在临床前数据上增强了BiTE和PD-1抗体的效应。赛诺菲以1.25亿美元现金预付款和大于10亿美元里程碑付款引进了Biond的LILRB1的抗体。吉列德以3亿美元现金预付款和12.5亿美元里程碑付款引进了Tizona的HLA-G的抗体，并获得Tizona49.9%的股权。

丹码生物通过对GWAS数据的分析和LILRB1/2机制的理解，认为双重阻断LILRB1/2应该比单独阻断LILRB1或LILRB2产生更广泛的免疫激活，极大可能会带来对肿瘤更有效的治疗。基于此判断，丹码生物通过对老鼠免疫及随后建立的酵母菌文库筛选，针对双重阻断LILRB1/2与HLA-G结合设计了别致的筛选机制，成功地发现和确定了高亲和力，双重阻断LILRB1/2的单克隆抗体。现已成功完成候选药物抗体的人源化及优化。在与竞争对手分别单独拮抗LILRB1或LILRB2抗体头对头比较的功能性实验中，候选药物抗体DM002展现出更广泛和有效的免疫激活。

DM002展现与LILRB1特异性抗体一致的功能：

增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬功能，而LILRB2特异性抗体未能显示此功能；

释放HLA-G在过表达LILRB1的JunketT细胞中对TCR的激活的抑制；

增强异体DC细胞对原代T细胞的激活。

DM002展现与LILRB2特异性抗体一致而LILRB1特异性抗体不具备的功能：

在LPS刺激的PBMC中，增强TNFα，抑制IL10的表达；

促进单核细胞衍生的巨噬细胞以及肿瘤相关巨噬细胞从抑炎型（M2）向促炎型（M1）极性的转变；

在肿瘤细胞与巨噬细胞的共培养中，抑制肿瘤细胞的生长；

在混合淋巴细胞反应（T、DC、巨噬细胞共培养）实验中，显著增强对T细胞的激活。

综合以上，DM002抗体展现了广泛的拮抗LILRB1/2受体的功能，具有在HLA-G与LILRB/2通路上成为全球同类最优（Best-in-class）的潜质。

丹码生物正在启动DM002进入IND准备阶段，希望可以快速推进DM002进入临床，为患者带来全新的有效疗法。同时，丹码生物有望成为全球同类最先（First-in-class）的NK细胞检查点抑制剂项目DM001也在进入IND准备阶段。在丹码生物的研发管线中，还有多个通过遗传学数据确认的机制新颖的早期项目正在研发进行中。

推荐阅读

B村资讯丨信达生物荣获2021年度苏州市市长质量奖