Nature Cancer：创胜集团联合上海交大发布同类首创靶向Gremlin1抗体最新研究结果

今日，BioBAY园内上市企业创胜集团宣布，公司的同类首创靶向Gremlin1抗体（TST003）治疗去势抵抗性前列腺癌的临床前研究结果在国际肿瘤权威期刊杂志《Nature Cancer》 发表。这项研究是创胜集团与上海交通大学医学院附属仁济医院朱鹤教授和高维强教授团队共同合作的成果。前列腺发育和前列腺癌研究的国际知名专家John T. Isaacs教授为本文在《Nature Cancer》杂志撰写社论并指出靶向Gremlin1的中和抗体有望成为治疗雄激素阴性或低活性前列腺癌的潜在疗法。

TST003是一种同类首创，靶向Gremlin-1且具有高亲和力的人源化单克隆抗体，在多种人类癌症（尤其是食管癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌及前列腺癌等）的基质细胞中高度表达的调节蛋白。在临床前研究中，TST003在体外及体内均表现出显著的抗肿瘤活性。TST003有望成为一种新型癌症治疗方法，可作为单药疗法或与免疫检查点抑制剂及/或其他抗肿瘤药物联用。

在本研究中，创胜集团与上海交通大学研究者利用创胜集团开发的人源化抗体TST003及surrogate抗体，在一种恶性程度高的去势抵抗性前列腺癌小鼠模型（Pbsn-Cre4；Ptenfl/fl；Trp53fl/fl GEMM）以及人源性肿瘤组织移植模型中研究了创胜集团开发的Gremlin1抗体（TST003）对前列腺癌的治疗前景。该研究发现，Gremlin1表达随着前列腺癌从局部进展到转移状态，以及从去势敏感到去势抵抗状态而增加。此外，Gremlin1在前列腺癌中的高表达与更短的无进展生存期和总生存期相关。该研究成果揭示了Gremlin1蛋白可促进前列腺肿瘤细胞的可塑性、促进去势抵抗性前列腺癌发生发展。Gremlin1特异性抗体单药可以有效控制雄激素受体低活性或阴性的前列腺癌的生长，该研究还证明了Gremlin1抗体和enzalutamide在体内外对人源去势抵抗性前列腺癌模型的协同活性。以往的研究揭示Gremlin1能抑制BMP信号通路，本项研究发现了Gremlin1的新功能，即它也可以激活FGFR1，进而磷酸化ERK/MEK信号转导途径。创胜集团开发的Gremlin1抗体可以阻断Gremlin1的功能，并抑制FGFR1和ERK/MEK信号的激活。

前列腺癌国际知名专家，上海交通大学Med-X研究院院长，仁济医院临床干细胞研究中心主任高维强教授表示：“这项研究发现了Gremlin1对前列腺癌肿瘤细胞可塑性和去势抵抗形成的重要作用，首次发现雄激素受体反向调控Gremlin1转录表达。随着雄激素受体抑制剂的广泛应用，越来越多的前列腺癌患者对雄激素受体抑制剂产生抗性。创新性的研究发现除了既往报道的抑制经典的BMP信号通路外，Gremlin1还可以与FGFR1结合，作为FGFR1的新型配体激活FGFR1/MAPK信号通路。Gremlin1抗体单药治疗可强效抑制雄激素受体阴性去势抵抗性前列腺癌的生长，其与雄激素受体抑制剂联合治疗可以更好地控制雄激素受体低活性的去势抵抗性前列腺癌的生长。我们认为该研究结果为雄激素受体阴性/低活性的去势抵抗性前列腺癌提供了一个颇具前景的治疗靶点，具有重要的临床转化意义。”

创胜集团首席执行官钱雪明博士表示：“创胜集团致力于开发具有高创新性的疗法。TST003是创胜集团开发的针对原创靶标Gremlin1的抗体项目。创胜集团进行的临床前研究表明Gremlin1在多个实体瘤的生长中起重要作用，尤其是在免疫检测点抑制剂不敏感的多种实体瘤中有应用前景。我们很高兴有机会与前列腺癌领域的资深专家，来自上海交通大学的朱鹤教授和高维强教授的研究团队紧密合作，针对Gremlin1这个全球原创靶标的抗体，探究其在去势抵抗性前列腺癌治疗中的应用潜力。本次研究成果在权威学术期刊《Nature Cancer》上发表，充分体现出研究的创新性和临床转化价值，也是对在中国通过产学研共同合作开发同类首创疗法的一种探索。创胜集团将在今年递交此全球同类首创抗体项目的临床批件申请，并推进临床研究。我们希望尽快开发出一种新型的、有潜力的治疗方法，用于治疗目前缺乏有效治疗手段的雄激素阴性/低活性前列腺癌，从而满足世界范围内未被满足的临床需求，早日惠及患者。” 

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