行业洞见丨掀起资本热潮的核酸药物赛道，国内药企研发提速中

今日，RNAi领域的明星公司Alnylam Pharmaceuticals宣布，其RNAi疗法patisiran，在治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR-CM）患者的3期临床试验中达到主要终点。值得一提的是，这也是FDA批准的首款小干扰RNA（siRNA）药物。
mRNA 从 1961 年被发现到 2021 年首个 mRNA 疫苗获批上市经历了整整 60 年，RNAi 从 1998 年被发现到 2018 年第一个 siRNA 药物批准上市经历了 20 年的时间。今天，让我们跟随《Insight数据库》一起探究核酸药物赛道中，国内药企如何研发布局。

新冠疫情的暴发，让mRNA疫苗类核酸药物站上了历史舞台，也让 mRNA疫苗技术成为了举世闻名、备受药企追捧的前沿技术，从而掀起了现代制药新一轮的浪潮。

小核酸药物的发展历经波折 （资料来源：Frost & Sullivan，平安证券研究所）
核酸药物赛道掀起资本热潮
近年来，受核酸药物展现出的良好市场前景以及新冠 mRNA 疫苗的催动，各大药企、资本纷纷加速涌入赛道。

2019 年，诺华以 97 亿美元收购了 TMC，将具有变革意义的降胆固醇 siRNA 药物 Inclisiran 收为囊中之物。此前更有媒体猜测，诺华出售罗氏股权后获得的 207 亿美元，很有可能用于收购全球 RNAi 疗法龙头 Alnylam。
2021 年，为了布局 RNAi 疗法，诺和诺德以 33 亿美金收购了 Dicerana；为了拓展核酸药物管线，葛兰素史克斥资超 10 亿美元向 Arrowhead 引进用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的 RNAi 药物 ARO-HSD。
除了海外掀起并购潮以外，国内核酸药物赛道也掀起了投融资井喷热潮。
根据中商产业研究院统计显示，2021 年我国核酸药物领域投融资事件达 29 起，较 2020 年增加 17 起，投融资金额达 129.12 亿元，较 2020 年增加 82.56 亿元。同时，2021-2022 年初，我国有 22 家核酸药物企业完成融资。
例如，专注于 mRNA 疫苗研发的BioBAY园内企业艾博生物，在 2021 年完成了三轮融资，合计融资额超过 10 亿美元；斯微生物于 2021 年 6 月完成了 12 亿元融资，创造了国内 mRNA 药物研发领域最大单笔融资纪录；专注于 RNA 疗法研发的BioBAY园内企业圣诺医药，更是于 2021 年 12 月 30 日在港交所主板挂牌上市，成为中国核酸药物第一股。
此外，国内药企也在持续开展关于核酸药物的 BD 项目。
2017 年 4 月，瑞博生物向全球核酸制药巨头 Ionis Pharmaceuticals 引进了反义寡核苷酸（ASO）药物 ISIS449884，目前该药物已经完成针对 2 型糖尿病的两项 2 期临床试验（登记号：、）。
ISIS449884 医药交易来自：Insight 数据库网页版 （http://db.dxy.cn/v5/home/）
2020 年 3 月，复星医药斥资 1.35 亿美元获得德国 BioNTech 许可，在中国大陆及港澳台地区独家开发和商业化基于其专有的 mRNA 技术平台研发的针对 COVID-19 的疫苗产品。复星医药与 BioNTech 医药交易来自：Insight 数据库网页版 （http://db.dxy.cn/v5/home/）
之所以核酸药物赛道会掀起资本热潮，主要原因在于：核酸药物相比传统的小分子化药和抗体药物，有着更显著的独特优势以及广阔的市场前景。
虽然小分子化药具备易生产、可口服给药、药代动力学性质更佳、易通过细胞膜等优势，但却受到靶点可成药性的限制；虽然抗体药物可作用更多的靶点蛋白种类，也可通过蛋白质工程技术提升其亲和力降低毒性，但也存在生产成本更高等劣势。
正是由于这两种药物都是通过与靶点蛋白结合发挥治疗作用，可成药的靶点蛋白数量有限，导致应用受到限制。

对比来看，核酸药物主要以 mRNA 或其它 RNA 为靶点，从基因水平便开始疾病治疗，能从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，相比传统药物有更明显的优势。
综合来看，核酸药物的优势主要体现在靶向特异性强、药物作用长效、平台性技术优势、生产快速性、药物设计简便、研发周期短等诸多方面。
例如，通过不断革新的核酸药物递送系统，可以有效将核酸药物递送至靶器官，真正实现靶向给药；化学修饰技术也可提高核酸药物的稳定性和半衰期，使药物作用更长效，大大提高患者治疗的依从性；理论上，任何由特定基因过表达引起的疾病都可以通过小核酸药物进行治疗，包括很多传统药物无法成药的靶点，因而候选靶点丰富、适应症分布更加广泛。
全球已有 16 款核酸药物获批
在研临床管线超百项
核酸药物主要分为小核酸药物和 mRNA 两大类。其中，小核酸药物包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小 RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）和转运 RNA（tRNA）碎片，主要类别是 ASO 药物和 siRNA 药物，二者都是作用于细胞内的 mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。
目前全球共有 19 款核酸药物获批上市，包括 9 款 ASO 药物、5 款 siRNA 药物以及 3 款 mRNA 疫苗（1 款狂犬病疫苗、2 款新冠疫苗），约 80% 的产品是 2015 年以后上市。全球已上市核酸药物成分类别来自：Insight 数据库网页版 （http://db.dxy.cn/v5/home/）
从疾病领域布局来看，这 19 款产品涉及循环系统、感染性、内分泌/代谢系统、骨骼肌肌肉系统、眼科疾病等领域，其中，针对内分泌和代谢系统疾病的产品最多，共有 8 款。
渤健与 Ionis 开发的 Nusinersen 是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，2021 年全球销售额达 19.51 亿美元；诺华与 Alnylam 开发的长效降脂药 Inclisiran，一年仅需注射两次，极具变革意义。
另外，目前全球已有 2 款新冠 mRNA 疫苗批准上市：2020 年 12 月，FDA 先后批准了辉瑞/BioNtech 和 Moderna 的两款 mRNA 新冠疫苗紧急使用，此后这两款产品在美国和欧盟不断的扩展适用人群及加强针适应症，并分别于 2021 年、2022 年获得了正式批准，而且表现出良好的基础免疫数据。2款获批上市新冠 mRNA 疫苗来自：Insight 数据库网页版 （http://db.dxy.cn/v5/home/）相较于重组蛋白、重组腺病毒载体、灭活等多种技术路径开发的新冠疫苗，新冠 mRNA 疫苗基础免疫的保护效力上临床数据表现优异。其中，辉瑞/BioNtech 针对原始新冠毒株的 mRNA 新冠疫苗有效率达 95%，Moderna 的有效率达 94.5%，2021 年两款产品全球销售收入高达 587 亿美元，并且均远超其他新冠疫苗的销售额。
正是基于核酸药物表现出的优异临床优势和良好的市场前景，全球药企纷纷通过自主研发或合作引进的方式进军核酸药物赛道。
据 Insight 数据库显示，当前，全球核酸新药进入临床管线的共有近 397 个，其中已经取得商业化成功的 ASO 疗法，是当前临床研发数量最多的核酸药物，共有 137 款，约占 34%，其次为 mRNA 疫苗、siRNA 等药物类型。同时，全球核酸药物涉及的疾病领域分布广泛，主要集中在肿瘤、感染性疾病、内分泌和代谢系统疾病等领域。全球进入临床阶段核酸药物适应症分布领域 Top20来自：Insight 数据库网页版 （http://db.dxy.cn/v5/home/）
从研发管线看，全球核酸药物约有 5.2% 进入了临床3期，而进入临床 1 期（含 1/2 期）和2期，分别占 27% 和 15%；大多数集中在临床前阶段，占比 47%。
此外，全球 mRNA 药物进入临床管线的共有 122 款，涉及疾病领域集中在感染性疾病以及肿瘤，药物类型主要为 mRNA 疫苗，有 96 款，约占 79%。除 mRNA 新冠疫苗紧急上市外，其他大多处于早期阶段，mRNA 研发主要处于临床1期阶段，约占总数量的 45%。全球进入临床阶段 mRNA 在研产品最高进度来自：Insight 数据库网页版 （http://db.dxy.cn/v5/home/）
国内核酸药物研发「竞速赛」
在政策和资本的加持下，我国创新药研发能力的不断提高。这也使得国内药企从未缺席双抗、ADC、细胞基因治疗、PROTAC 等前沿技术的布局，核酸药物也同样如此。
只不过，由于国内核酸药物研发目前尚处于起步阶段，研发管线主要以海外药企在国内开展临床为主，部分国内药企也通过自主研发或合作引进的方式占得一席之地，包括圣诺医药（Sirnaomics）、瑞博生物、斯微生物、艾博生物、腾盛博药等。
其中，BioBAY园内企业圣诺医药是全球首家在肿瘤学领域取得 RNAi 疗法积极2a期临床结果的公司，目前在中美两国至少有 16 种候选产品处于临床前阶段及2期临床试验，管线相当丰富，而且产品适应症广泛，包括肿瘤、心脏代谢、病毒性疾病和肝脏疾病等。

目前，根据临床试验的表现和研发进度来看，有几款在研产品值得关注。1、诺华/lonis：Pelacarsen诺华和 lonis 研发的  是靶向载脂蛋白（Apoa）mRNA 的反义寡核苷酸（ASO）疗法，能更精准的抑制 Lp（a）在肝脏中的合成，可减少脂蛋白 a 的表达，从而降低心血管疾病的风险，适应症为心血管疾病伴有脂蛋白（a）升高。
在此前公布的 2b 期临床试验中，98% 的患者在接受 pelacarsen 治疗后，脂蛋白（a）水平降低到 50 mg/dL 以下，这是降低心血管疾病风险的阈值。2020 年 4 月在国内首次启动临床，同年 12 月，该药物在中国被 CDE 纳入突破性疗法。当前正在开展一项双盲、安慰剂对照、多中心 3 期临床研究，旨在评估在已确诊心血管疾病（CVD）患者中评估使用 Pelacarsen降低脂蛋白(a)对主要心血管事件影响（登记号：）。CTR20200647 临床试验来自：Insight 数据库网页版 （http://db.dxy.cn/v5/home/）
2、腾盛博药：BRII-835（VIR-2218）腾盛博药的 （VIR-2218）是一种经皮下注射给药的靶向 HBV 的小干扰核糖核酸（siRNA）药物，这是临床上第一种包含增强稳定化学加技术的 siRNA，以增强稳定性和最小化脱靶活性，适应症为乙型肝炎。2018 年 5 月，腾盛博药与 Vir 签订合作许可框架协议。根据该协议，腾盛博药被授予引进若干 Vir 项目在大中华区的独家权利的选择权。2020 年 6 月，腾盛博药行使其选择权，获得在大中华区进一步开发和商业化 BRII-835（VIR-2218）的独家权利 。BRII-835 医药交易来自：Insight 数据库网页版 （http://db.dxy.cn/v5/home/）3、瑞博生物：SR061（QPI-1007/cosdosiran）
瑞博生物的 （QPI-1007/cosdosiran）是一种靶向 Caspases 2 视神经保护的 siRNA 药物，通过 RNAi 抑制靶基因的表达，阻止视网膜神经节细胞（RGC）凋亡和继发的神经轴突退化，从而防止视力和视野进一步恶化，达到保护视力的治疗效果。
SR061（QPI-1007/cosdosiran） 目前在全球已完成 1 个临床 1 期研究和 1 个2/3 期国际多中心临床研究（其中包括 34 例中国受试者），临床试验数据分析结果支持针对具有极大未满足临床需求的 NAION 亚组患者人群开展 3 期确证性临床研究，IND 申请正在准备中，而且还计划陆续开展针对开角型青光眼适应症和其它伴有视神经病变需要视神经保护多种眼科疾病的临床研究。
此外，目前国内临床在研的 mRNA 药物主要以新冠 mRNA 疫苗为主，其中进度最快的是处于临床 3 期的沃森生物/艾博生物/军科院联合研发的 ARCoVaX（ARCoV），复星医药与 BioNTech 合作的 BNT162b2（复必泰）中国境内处于临床2期，并且临床数据良好。近期，斯微生物也启动了新冠 mRNA 疫苗加强针1/2 期临床研究。
可以预见，随着研发进度的不断加快，国内药企将有望在这场核酸药物研发竞速赛中取得历史性突破，值得期待。

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