研发动态丨沙砾生物：调控PI3K-AKT信号通路可增强 TIL干性和杀伤功能

近日，BioBAY园内企业沙砾生物在Cancer Medicine发表了标题为“Modulation of intracellular kinase signaling to improve TIL manufacturing for adoptive cell therapy”的文章（DOI：10.1002/cam4.5095），证明了调控PI3K-AKT 信号通路是增强TIL干性和杀伤功能的一种有前景的策略，可用于提高当前TIL疗法的制备工艺和在实体瘤中的临床疗效。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法已在多种实体瘤中显示出具有潜力的临床获益，但其疗效可能会受到TIL的“易耗竭”表型和体内持久性差的影响。我们需要建立一个稳健的扩增体系以产生大量用于临床的细胞，同时保持良好的抗肿瘤功能和记忆表型。

StemTexp^®是沙砾生物自主研发的TIL生产平台，可以在短时间快速、高效扩增肿瘤组织内的T细胞，实现临床级TIL药物的制备。以往的研究表明，PI3K-AKT信号通路在调节T细胞活化、分化和记忆形成中起关键作用。于是，沙砾生物团队在StemTexp^®平台的基础上，采用了宫颈癌和卵巢癌的TIL样本，对TIL的PI3K-AKT通路进行了抑制或CRISPR敲除，结果显示抑制 PI3K 或 AKT 导致效应 CD8+ T细胞数量增加，激活标志物上调，CD39-CD69- 记忆T细胞升高，并在与肿瘤细胞系和患者自身的肿瘤样本共培养时显示出更强的杀伤能力。同时，AKT1 和 AKT2 的双重敲除很大程度上重现了 AKT 或 PI3K 抑制剂对 TIL 的功能影响，证明了PI3K/AKT通路对TIL的关键调控作用。这一结果通过RNA-seq分析得到进一步验证，表明AKT1/2 主要调节 T 细胞分化和功能的相关通路。因此,沙砾团队证明对TIL胞内激酶信号的调控可以特异性扩增干性TIL细胞并增强TIL终产品的杀伤能力，潜在能够提高TIL药物的临床疗效。

利用StemTexp^®平台，沙砾生物已经开发了多条TIL管线。公司的头部管线GT101已于2022年4月获得IND批件，目前正在国内多家中心开展面向实体瘤的临床一期试验。

文章目前已在线上发表，可登录https://onlinelibrary.wiley.com /doi/10.1002/cam4.5095进行阅读。技术相关海报已在AACR 2022年会发布（https://mp.weixin.qq.com/s/2PoxSOxDoOxOUK49wLhruw），可登陆AACR官网查阅。

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