人物风采 | 博生吉杨林：凛冬已至，企业掌舵人如何调整运营策略？
“把活下来作为最主要纲领，边缘业务全线收缩和关闭，把寒气传递给每个人。”任正非对未来经济形式的判断与博生吉创始人杨林教授的观点不谋而合。
过去十年，在政策、技术、人才、资本等多方加持下，中国生物医药产业迎来一波又一波发展浪潮。Biotech企业纷纷走出属于自己的成功路径，争相跑步进入资本市场。然而春去冬来，近年中国新药资本市场环境悄然改变。据不完全统计，2022年上半年，医药板块跌幅超过10%，市场悲观情绪释放。资本寒冬已至，Biotech企业如何改变思路，调整经营方针，保证渡过未来三年的危机？科学家创业者如何突破自我，真正成长为优秀的生物医药企业家？
今日，我们为大家带了BioBAY园内企业博生吉创始人杨林教授的专访文章。通过博生吉的创立与发展，寻找以上问题的答案。
见到杨林博士的第一眼，白色的Polo衫搭配米黄的西装裤，干净且儒雅。交谈时，一双炯炯有神的眼睛里藏不住对技术的热爱，但很快那种兴奋感会被理智的言语所拉回。“博生吉创立12年，面对技术问题，自己改变最大的就是从最初的年少轻狂，整天想着如何探索技术边界，到如今思考更多的是技术转化和商业化场景。”杨林教授如此感慨道。
博生吉2010年成立时，国内基本没人懂CAR-T，国内几乎没有人相信能够开发出细胞治疗产品。杨林回忆道：“那时CAR-T并不叫CAR-T，在某种意义上被认为是第四代抗体，所以最初CAR-T其实被称为T-body。在当时如果我说自己要做细胞治疗，别人只会认为是我痴人说梦。”
机缘巧合之下，杨林通过西交大苏州研究院结识了BioBAY的招商员。“我一直觉得自己骨子里是有创业基因存在的，但不同于出身工业界的创业者，常年浸染在学术界的我并不知道如何推动一款产品商业化。”杨林说出了自己的顾虑。在招商员的帮助下，杨林靠着几张申请表成功入驻BioBAY，并通过入选园区领军人才获得了博生吉的第一桶金。
然而如何运营一家企业对于“科学家”杨林而言无疑是个难题。博生吉成立之初，杨林并没有多少管理团队的经验。甚至面临一起创业的科学家团队陆续出走的窘境，恰逢苏州工业园企业服务中心推出企业家俱乐部，并开设相关管理培训课程，杨林每个周末都前往俱乐部学习。多年之后，杨林感叹道：“BioBAY在布局生物医药产业生态圈方面并不是以招商为主，它是以引智为主，围绕着人才来引进打造整个创业创新的生态环境，这一点特别适合我们。如果没有BioBAY，博生吉不会走到今天。”
成立之初的博生吉并没有选择在国外已经通过临床验证的CD19靶点，而启动了CD7靶点的研发。杨林坦言：“当时我的想法是CD19一定是红海，毕竟一个科学家出身的人，刚开始创业难免会心高气傲。”在后来一次跟投资人的交流中，有投资人曾惋惜道：“要是一开始就做CD19，博生吉可能就是国内第一个把CD19-CAR-T推上市的公司。”
尽管错过了CD19-CAR-T细胞治疗产品，但博生吉自主研发的PA3-17注射液是全球首个基于CD7纳米抗体的自体CAR-T产品，而且似乎更有魅力。PA3-17注射液避免了基因编辑的相关风险，再加上体内呈现优越的扩增与持续性，因此疗效显著、安全性更高。要知道，CD7阳性的恶性肿瘤大多属于高侵袭性淋巴瘤或者白血病，病程进展快，预后差，大部分病例化疗缓解后短期内就发生复发。对于难治复发性T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤的治疗，国际上仅有美国FDA批准了奈拉滨（nelarabine）作为其治疗用药，而该药在中国并未上市，而且从海外的数据来看，疗效十分有限。
目前，PA3-17注射液已于2021年8月获批IND，时隔3个月PA3-17注射液再次获得美国FDA孤儿药认定，并于今年4月完成首例受试者回输。用杨林自己的话来说：“从挑战科学边界到如今考虑更多的是产品应用场景，创业十多年，自己也慢慢变得更具企业家思维。PA3-17注射液的研发不断见证了自己和团队的成长。”
2018年-2021年是细胞治疗领域的投资黄金期，细胞治疗领域各类技术百花齐放，可谓“神仙打架”。根据麦肯锡的数据，截至2020年全球有超过10%的在研管线转向细胞和基因治疗领域，在临床前管线中这个比例更大。生命科学领域私人投资的1/3都集中在细胞和基因治疗领域。然而博生吉却因公司架构重组，生生错过投融资的黄金时间。
直到2021年上半年，博生吉完成了内部重大重组后，才获得了由元生创投领投，普恩国新股权投资和仙瞳资本跟投的A轮融资。短短几个月后，博生吉再次宣布完成数亿元B轮融资，吸引了来自中金资本、华泰资本、磐毅博生、华桐资本等一众国内知名投资机构的青睐。能够搭上融资的末班车让杨林教授感觉万分幸运，两轮融资的储备让博生吉得以安然过冬。
然而这场寒冬有多久，谁也无法预知。“大环境下，我们及时调整了公司研发管线和方向，大幅度压缩基础建设、该暂停的项目果断暂停，转过来集中力量开发异体通用型CAR-T产品。”杨林教授继续解释道，“前两年，大部分细胞治疗企业的主要研发思路是做基因编辑的UCAR-T产品。然而当下基因编辑的UCAR-T仍然面临较大的挑战。在新药研发的过程中，技术的复杂程度并不能和药效以及安全性划上等号，甚至有时候会成为申报IND的绊脚石。因此从技术上讲，博生吉虽然看好基因编辑UCAR-T的未来，但是现阶段遇到的挑战会大于一家公司该有的收益，我们认为这个时候开发非基因编辑的异体通用型CAR-T细胞产品更为重要，对于博生吉而言γδT细胞可以说是最佳的一个选择。”
γδT细胞会是癌症治疗的新潮流吗？杨林博士告诉我们，T细胞主要是通过表达在T细胞表面的T细胞受体（T cell receptor，TCR）发挥其免疫功能，TCR主要分两类，αβ受体形成αβT细胞和γδ受体形成γδT细胞。血液循环系统的T细胞中，约95%是αβT细胞，γδT细胞仅占1-5%。与αβT细胞不一样，γδT细胞不仅具有适应性免疫的功能，还能发挥先天免疫的作用。因此在克服肿瘤免疫逃逸上，具有更加明显的优势。而且，γδT细胞无需进行任何基因编辑就可以实现同种异体的治疗，产品安全性大幅度提高。因此，如果能将γδT细胞疗法配备CAR以增强肿瘤靶向性和杀伤效率，这将为临床疾病免疫治疗提供新思路。基于这样的评估，博生吉集中发力在UCAR-γδT细胞产品的开发上，并取得了显著的进展。
跟很多biotech公司一样，博生吉也希望通过融资走向资本市场，然后成长为Biopharma。然而杨林清楚的认识到，在现实中Biotech最终成长为Biopharma的几率是很小的，并且非常困难。Biotech公司比较突出的特点是没有营收，也没有成熟的商业化的团队，在这种情况下，博生吉唯一的选择就是差异化竞争。博生吉希望通过License out兑现公司核心价值，通过这种方式帮助企业获得内生式的增长和现金流。在这种清醒的认识下，博生吉调整了产品出海策略，杨林表示：“原先我们计划自己做海外IND申报，毕竟博生吉多款产品均已经美国的孤儿药认定和儿科罕见病认定；现实来看，资本寒冬之下，由我们主导在美国做临床实验，去实现产品的商业化对公司现金流的压力是巨大的，因此我们积极寻求海外企业，将技术转让，通过国际大药企实现海外的商业化将更有利。”
当下对于大多数的生物医药企业而言，自主研发的技术平台往往是企业的核心竞争力，biotech公司往往会利用自己的技术平台，布局较完整的产品管线。杨林认为，企业创始人以及团队不应该只单纯的盯着目前现有的管线，完全可以用自己核心的技术平台跟一些大的药企谈合作，更多地考虑临床需求、考虑大药企的需求，利用好自己的核心技术平台来推动BD。
为患者开发用得起、用得好的细胞药物，是博生吉永远的追求。当下，自体CAR-T的制备工艺非常复杂，很过步骤都需要人工操作，耗时耗力，难以扩大。一般自体CAR-T产品整个生产周期在半个月以上，Yescarta需要16-18天，诺华的Kymriah为22-29天。复杂的工艺以及针对患者的个性化定制是导致成本高昂的主要原因，使患者的可及性大大降低。
独特的“博生吉模式”有望将CAR-T细胞疗法天价治疗变为“亲民价”。相比于其他细胞治疗企业，博生吉从供应链方面入手，健全供应链核心要素，把成本降下来。据杨林介绍，博生吉子公司博生吉安科于今年5月完成建筑面积2000平方米的硬件建设，成为中国规模最大的全自动CAR-T细胞制备基地，拥有从质粒、慢病毒、到细胞药物生产的全链条生产能力。
博生吉从质粒、慢病毒等最核心的原辅料开始，自己建工艺自己生产，通过把最核心的工艺体系掌握在自己手里，从而大幅度降低整个产品的成本。成本大幅度下降就意味着产品更有竞争力。另一方面，拥有产业化基地的博生吉在研发效率上更具优势，可根据实验结果及时调整研发方向，大大降低研发风险。
要知道细胞治疗产品的适应症的药理、药效实验的疾病模型构建难度普遍高于传统制药，不仅如此，细胞治疗载体的发现、改造和工艺开发门槛高，生产过程复杂，涉及质粒转染和纯化、生产细胞大规模培养、质粒转染、病毒纯化等多个环节的工艺开发和质控方法开发，容错率低，对于过程控制的要求非常严苛，规模生产整体难度大。对于大部分的细胞治疗研发企业，工艺开发、监管合规、产业化经验等方面有更高的要求，往往他们会选择更CDMO企业，而博生吉却用自己的方式交出一份不同的“答卷”。
“把活下来作为最主要纲领，边缘业务全线收缩和关闭，把寒气传递给每个人。”任正非对未来经济形式的判断与博生吉创始人杨林教授的观点不谋而合。“资本寒冬下，一个企业够养活自己的时候，就掌握了主动权。有的企业是把IPO作为一个产品运营，在我看来最根本还是尽快把产品做上市。”杨林的态度或许是当下大多生物医药企业创业者的心声。我们始终相信优质的企业终将熬过寒冬，迎来细胞治疗的春天。
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