人物风采 | 鲁白:困境下的中国生物医药产业,如何寻找出路
The following article is from 新药创始人俱乐部 Author NDFC
中国生物医药产业的困境还要持续多久?生物医药企业和创始人们应该如何应对?让我们一同来了解鲁教授的思考和洞见,并听听他的建议。
鲁白
清华大学终身教授
福贝生物创始人
NDFC副会长
生命科学和生物医药科技的深刻变革
中国留学生进入美国的大学、特别是STEM专业受到了很大的限制; 在美国的华裔科学家也受到了不同程度的打压,尤其是跟中国合作的那些华裔科学家; 中美科学界在关键领域里面合作的受限情况,会变得越来越严重; 限制美国资本对中国科技企业的投资、阻碍科技企业上市的措施,以后会越来越多。
中国生物医药界的自身的发展也遇到了新的瓶颈
IP是通过License in的方式获得的,不是自己原创的; 公司高管尽管过去在国际大药企有很多经验,但对IP本身的认识不够; 公司缺乏持续的创新能力,产品线单一。
项目本身非常早期; 大多数的科学家的专长在于科研,对产业的理解幼稚、对药物的研发认识也很肤浅、管理经验及商业运作能力更是缺乏。
应对当前困境根本对策:加强原始创新
生物高科技企业今天所面临的方方面面的困难,尤其是资本寒冬,相信大家都感受到了。这里面有很多客观的因素,包括国际政治经济走向、中美竞争、疫情、国内的一系列政策等。如前所述,2020年是分水岭,我们的生活、经济、国际关系、政治全部改变了。从今以后,合作、募资、Fast follow和License in,都会变得越来越困难。我们必须更新迭代过去一系列对这个世界的旧认知。进入了一个完全不一样的时代,就要有不同的做法、不同的应对策略。
对于我们今天在座的生物高科技企业创始人来说,我们对中美关系无能为力,对国家政策的影响力也有限,最根本的对策还是要靠加强加速自主的原始创新。这一切都在推动着中国生物医药产业快速进入所谓的3.0版本,做真正的原创新药,才能最终找到一条新的出路。怎么做,这个是要靠大家一起想,一起来出谋划策,抱团取暖。下面,结合自己这几年的一些实际的例子和思考,谈谈我的想法和建议:
人工智能的应用
AI在制药领域的应用可以降低研发时间和成本,提高成功率,这已经是大家的共识。AI在生物医药产业里面应用要有几个先决条件:优质的、标准化的大数据;强大的算力和新的算法。AlphaFold2解析药物靶点结构,对整个制药界造成了巨大的冲击【想象一下,如果人家不让你用AlphaFold2或者不开放算法,你怎么办】。
接下来,用AI发现新的靶点,寻找新的药物分子,优化候选药物,评估药理药代安全性,都只是时间问题。在数据方面,靶点结构会越来越多,化合物的数据库经过过去十几年的积累已经很不错了。目前一个真正的薄弱点是AI在临床研究中的应用,其原因主要是缺乏优质标准化大规模的临床数据,以及缺乏AI-基础生物学-临床医学三个领域交流合作的平台和机制。在中国,各家医院把临床数据当成私有(单位)财产,对整个产业的发展起了阻碍作用。Deep Pharma Intelligence的2022年《AI for drug discovery》报告指出了3个要点:
虽然很多人关注以AI为工具找到新的药物分子,但用AI发现新靶点才是会带来巨变的;
构建多模组(omics)数据库是最具颠覆性的领域;
使用NLP(自然语言处理)从非结构化的数据(如文本)中挖掘,是有希望的方向。
AI用于临床研究这方面,中国可能会有一定的优势:
中国的病人多,并集中在一些大型三甲医院; 由于体制和文化原因,病人对分享数据不持强烈反对态度; 由于政府的推动,各大医院纷纷联手,对不少常见病,慢性病进行大型临床队列的构建,这样就获得了高质量的临床队列数据。
我和天坛医院的王拥军院长长期合作,在AI临床研究的应用方面做了一些探索。我们共同负责“北京市人脑高精尖中心”,经过一段时间的摸索,逐渐形成了一种“逆向转化的模式”:举例来说,天坛医院经过很多年的努力,建立了一个叫C3的脑血管病队列,大概有15000个脑血管病的病人,对这些病人进行了多维度、多组学的大数据收集,包括临床数据、影像学数据、基因组学数据、蛋白组学数据等;然后用人工智能对数据进行了挖掘和分析,找到新靶点、新的干预方式,再回到临床前,到基础科学研究的实验室去验证,验证完了以后,针对这些靶点开发出新的药物分子,再进入临床。
相较于直接从基础研究、靶点发现、找到药物分子再进入临床这样的传统药物研发过程,“逆向转化模式”会大大地缩短临床研究时间,降低研发成本。更为重要的是,这种发现取自临床、又返回临床的模式,可以大大提高药物的人体转化成功率。而用AI挖掘临床大队列多组学数据的方法,可以找到很多全新的新靶点。这可能会发展成一个中国的优势,将给很多生物医药企业带来新的机会。
百放专业孵化加速器——提高科研成果转化成功率
在北京市跟海淀区的支持下,我们创立了名叫“百放”的专业孵化器。百放模式是通过系统性的、规模化的搜寻引进,从学术界的教授那里,找到可能还没有发表的项目以及IP,再由来自跨国大药企的资深新药研发团队把它们研发成药物。通过与来自顶级的基础研究院校、带着原创想法的优秀教授科学家合作,以权益合伙人的方式落实原创新药转化联合开发项目。因此,百放是一个“二传手”,一个“教授+专业研发团队”组成的开放性原创新药发现平台。通过多种合作模式,服务于国内的药企和创业公司,提高学术界的科研成果转化成功率。希望国内生物医药企业可以利用类似百放这样的模式,用系统化的方式来寻找自己有专长的、相关的早期项目,通过合作得到一起得到发展的机会。
Clinical trial on dish——“产学研医”生态的建立
我想再讲一个“产学研医”联手,快速推进创新药上临床的例子。先介绍一下“Clinical trial on dish”(碟子里面做临床实验)的概念,就是用来自一大批病人的干细胞,衍生出特定细胞组织或者类器官,在这种体外模型上面对药物进行验证,有针对性的找到对药物反应好的病人。以渐冻症为例,比如说有100个病人,把他们的血细胞提取出来,将它们变成iPSC(干细胞),再把干细胞变成运动神经元进行培养,总共有100碟,然后把一个药加到这100碟培养的细胞中去,假如说有22个病人的运动神经元对这个药有反应,那么我们就请这22个病人来医院,针对他们进行临床实验,这样就提高了这个临床试验的精准性;对研发者来说,可以大规模降低临床成本、提升临床进展速度。
不同公司可能有不同的药物分子,有老药也有原创的新药,都可以在这个iPSC平台测试甚至筛选药物。这是工业界的工作,是“产”的部分。而这个iPSC细胞库的建成及其后续工作,如需要分化成各种不同组织的特殊细胞等,是要有很专业的科学家来做的,以后可以给很多家企业分享,这就特别适合由学术界或非营利组织来牵头,做成一个平台,这就是“学”的部分。因为需要用很多病人的血细胞先建成一个iPSC细胞库,所以就要有一个有很多病人组成的联盟(consortium),来规模化标准化提供细胞进行研发,这就是“患”的部分,或者说是“研”的部分。最后,选出来的病人要去医院做临床试验,这是一种精准选择病人的方法,需要医师科学家们的配合。这就是“医”的部分。我们需要通过一种松散的形式把工业界、学术界、病人社团和医院的相关人员组织到一起来,形成一个产学研医的共同体,大家合作一起来快速推进创新药的研发。
临床准备的队列 Trial Ready Cohort (TRC)
Trial Ready Cohort即“为临床准备好的队列”。一般在做临床试验时,先要打广告来招募病人来医院,做各种各样的检测,最后来决定这个病人合格还是不合格进入临床试验。这是一个花时间、花金钱的过程。假如我已经有一个病人的数据库,包含了电子病历、血液学、影像学(CT,磁共振)……甚至还有基因的数据,那我们就可以根据某一个靶点、药物的特性、药物的临床效应和可能的副作用等,从这个病人库里面去精准地去找这样的病人来入组做临床试验。这种做法可以大大缩短临床病人延揽的时间,降低成本,更可能大大提高临床试验的成功率。在渐冻症领域,著名患者蔡磊推动构建的“渐愈互动之家”和北医三院樊东升教授负责的“中国ALS研究”就是这种TRC。假如我们从事相同疾病药物研发的企业,与政府,病人等相关组织一起来推动构建这样的TRC,不仅会将使中国生物医药产业走向世界前沿,也会极大地吸引跨国药企来中国做临床试验,对整个产业的推动将是巨大的。
针对以上几点,我想再从行业趋势角度概括一下。我们面对的是巨大的挑战;但从另一个角度看,行业趋势也许给我们带来了新的机遇。关注一下美国,除了上面提到的《21世纪治愈法案》外,眼下正大力推进《FDA现代化法案2.0(S.5002)》,其中一个重要取向是减少动物实验。这会对整个行业带来长远且深刻的影响,我们必须高度重视。不能简单认为这只是个“动物道德”的问题,它更是个“如何系统性降低转化成本和提高新药研发效率”的大问题。
目前全世界新药研发面临的问题,往回看,是刚从“专利悬崖”跌下来,“低垂果实”没了;往前看,从动物到人的实验成果转化率进一步降低、临床成本大增。这二者结合起来的效果体现,就是全行业的投资回报率下降到了还不如存银行买债券的地步,这是不可持续的。我们把美国这些年的“大动作”连贯起来看,就能明显地看到他们积极解决问题的努力及其方向。
那么,我们在中国做Biotech,如何利用这些趋势,既帮助国家与行业演进、又使自己摆脱困境获利上台阶呢?我上面提出的几点建议就是针对这个问题的。比如,如果动物实验逐渐不让做也不划算做了,那怎么办呢?逻辑上就是两个方向的强化,一个是往前,就是加强in silico(虚拟实验/干实验)和in vitro (器具中实验) 的能力及其比重;另一个是往后,就是加强直接在人身上做实验的能力与比重,而这要通过把人做为数据的载体来体现,而不能把人当作动物,这就是“真实世界数据”的应用。理解了这些底层逻辑,就容易看清我以上几点探索的思路了。希望大家一起来干,携手努力。
总而言之,生物医药产业的大寒冬已经来临,而且会越来越严重,不要以为灾难不会降临到我们头上,也不要以为困难时期会很快过去。在困境下,我们需要把握方向,争取资源、克服困难。具体的说就是加强合作,大家抱团取暖,互相支援。
我们要利用中国的一系列优势,数据的优势、临床的优势,政府的支持等,探索我们可持续发展的新模式。中国过去很多年来快速发展,很多是得益于模式上面的创新。今天,我们要在困难的条件下努力融入国际社会、国际的产业圈。同时,我们自己要共同构建良好的生态环境。
最后,我想以约翰逊名言来与大家共勉,就是要摆正大我和小我的关系。面对困难和挑战,不能只顾本公司的利益。如果'大我'都不存在了,'小我'还能生存吗?所以我们要抱团取暖,为整个行业的生存做一些贡献。
文章来源:新药创始人俱乐部
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