政策服务丨促进ADC产品开发，CDE发布药学研究与评价技术指导原则
截图来源：CDE官网
一、起草背景和目的
抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是由靶向特异性抗原的抗体或抗体片段与有效载荷（payload）通过连接子（linker）偶联而成的新型抗体药物。与传统抗体药物相比，ADC产品兼具传统小分子药物强效作用及抗体药物的靶向性，以降低全身毒性并更有选择性地将有效载荷递送至癌细胞、肿瘤微环境或其他靶细胞中。近年来，ADC产品在肿瘤治疗中的比重日益凸显，全球已批准15个ADC药物上市，中国也有1个本土创新ADC药物获批上市，并有数十个ADC药物获批开展临床研究。
ADC产品从产品设计、生产工艺、处方开发、质量研究和控制、稳定性等方面均面临诸多挑战。产品的开发从起始物料、工艺开发到质量控制都涉及化学和生物学等多学科参与，其分子结构和生产过程复杂多样，产品异质性高，且不同的ADC产品呈现出较大的差异，加上新的抗体形式、有效载荷、连接子以及新的偶联策略也在不断出现，使得每个ADC产品的生产工艺和控制策略都具有其个性化的特点。
目前，中国境内外尚无ADC产品针对CMC部分的指导原则，考虑到ADC产品的复杂性、特殊性以及发展现状，为了规范和指导ADC产品的研发与申报，制定本指导原则。起草小组结合既往中国已上市ADC产品的审评技术要求的基础上，基于当前的技术发展和科学的认知，针对ADC产品申报上市阶段的药学研究提出建议性技术要求，后续随着技术的发展、认知的深入和经验的积累，将逐步完善本指导原则。
二、主要内容与说明
本指导原则主要适用于由抗体/抗体片段和有效载荷通过连接子偶联而成的ADC产品上市申请阶段的药学考虑，但基于该类产品的研发情况也涉及了在申报临床试验阶段的一些考虑。ADC产品的研发首先应遵循一般药物的研发原则及规律，但ADC产品结构、生产工艺、质量研究与控制等方面存在特殊性，因此在产品的开发中有其特殊的考虑要点。
本指导原则主体内容包括九个章节，分别为“前言”、“适用范围”、“一般原则”、“风险评估与控制”、“生产用物料”、“生产工艺”、“质量研究与质量控制”、“稳定性研究”、“包装及密闭容器系统”。前四个章节从本指导原则起草背景、主要适用的产品类型、遵循的一般原则及目前这类产品存在的主要风险和风险控制策略等方面展开说明，后五个章节涵盖了ADC产品生产和质量控制的各个环节，并在每个章节下对此类产品药学研发应关注的内容进行了具体阐述。
下面节选“ADC产品的一般要求”部分内容做介绍：
1）产品设计方面，ADC产品具有大分子药物和小分子药物的双重属性，靶抗原、抗体、有效载荷、连接子和偶联方式的选择均是影响ADC产品安全性和有效性的关键因素。ADC产品的安全性和有效性有赖于对上述组分的慎重选择、多方面优化以及合理的组合，需从靶向性、在体内循环中的稳定性及生物学活性等多个方面进行综合考量。
2）生产工艺方面，ADC产品的生产工艺通常涉及裸抗生产、有效载荷/连接子/有效载荷-连接子生产、ADC原液和ADC制剂生产等多个生产环节。因此，ADC产品的生产工艺复杂，涉及多个组分和工艺步骤。产品开发过程中，应基于“质量源于设计”和“风险评估”等理念，开展工艺设计和工艺开发工作。需特别注意应将各个组分（裸抗、有效载荷/连接子/有效载荷-连接子、ADC原液和ADC制剂）作为一个整体，综合考虑整体生产工艺的杂质、病毒和微生物安全性等风险及其控制。
3）质量研究和控制方面，ADC产品的分子结构、作用机制和质量研究与控制策略均具有其独特性，不同品种因其设计理念和生产工艺不同，质量研究和质量控制方面也存在其特殊性，需视具体情况具体分析。由于ADC产品的结构复杂、异质性强、包含多种产品相关杂质和工艺相关杂质，除了抗体药物具有的质量属性外，还会引入与有效载荷/连接子/有效载荷-连接子、偶联工艺等相关的其他关键质量属性，需采用适宜的技术手段或将多种分析手段相结合，以便将结构特点、纯度和杂质、异质性、生物学活性、有效载荷分布等关键质量属性进行充分表征。
4）处方开发方面，通常情况下，裸抗和ADC都需要进行处方开发，对于裸抗的处方开发，除了需要确保裸抗本身的稳定性之外，还需要考虑与后续偶联工艺的兼容性，避免对后续ADC生产（包括偶联和制剂等）造成影响。与传统抗体药物相比，ADC分子可能具有更高的疏水性、不规则的表面电荷、构象稳定性差、异质性高等特点，给处方开发带来了更多的复杂性和不稳定因素。此外，裸抗、有效载荷/连接子/有效载荷-连接子和ADC分子均具有不同的生物物理性质。因此，制剂处方开发需找到合适的配方，平衡裸抗、有效载荷/连接子/有效载荷-连接子和偶联化学的稳定性，密切关注制剂中蛋白的聚集和颗粒形成、有效载荷的脱落等。
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▌文章来源：医药观澜
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